Trastuzumab Deruxtecan ist neuer Standard bei niedriger HER2-Expression

Patientinnen mit Mammakarzinom und niedriger HER2-Expression werden bisher wie HER2-negative Brustkrebspatientinnen behandelt. In der DESTINY-Breast04-Studie wurde mit Trastuzumab Deruxtecan ein neuer Standard für die HER2-niedrige Erkrankung, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus, etabliert.

Die Gruppe der Mammakarzinompatientinnen mit niedriger HER2-Expression (HER2-low), definiert durch ein IHC1+ oder IHC2+/ISH-, ist eine heterogene Population mit hoher Prävalenz einer Hormonrezeptor-Koexpression. Patientinnen mit nicht resektabler und/oder metastasierter Erkrankung, die 1–2 Chemotherapielinien im metastasierten Setting erhalten hatten und im Fall einer Hormonrezeptor(HR)-positiven Erkrankung endokrin refraktär waren, wurden in der Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 2:1 randomisiert mit Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) oder einer Therapie nach Wahl des Behandlers (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben der HR-positiven Population. In hierarchischer Testung wurden als sekundäre Endpunkte das PFS bei der gesamten Studienpopulation, das Gesamtüberleben (OS) der HR-positiven sowie der gesamten Studienpopulation ausgewertet.

557 Patientinnen im medianen Alter von 56–58 Jahren wurden randomisiert. Bei 58% der Patientinnen war der HER2-Status IHC1+ und bei 42% IHC2+/ISH-. 89–90% der Patientinnen wiesen einen positiven und 10–11% einen negativen HR-Status auf. Bei 4–6% der Patientinnen wurden Hirnmetastasen identifiziert, bei 67–71% Lebermetastasen und bei 32–34% Lungenmetastasen. Im Median hatten die Patientinnen im metastasierten Setting 3 vorherige Therapielinien erhalten, davon median 1 Chemotherapielinie. 75–76% der Patienten waren mit zielgerichteten Therapien, 64–65% mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden.

Unter der Therapie mit T-DXd betrug das mediane PFS bei der HR-positiven Population 10,1 Monate versus 5,4 Monate im Kontrollarm (HR: 0,51; 95% CI: 0,40–0,64; p<0,0001). Ein vergleichbares Ergebnis mit median 9,9 versus 5,1 Monaten wurde für die gesamte Studienpopulation gesehen (HR: 0,50; 95% CI: 0,40–0,63; p<0,0001). Der PFS-Vorteil übertrug sich auf das OS: In der HR-positiven Population wurde ein Median von 23,9 versus 17,5 Monaten und in der gesamten Studienpopulation von 23,4 versus 16,8 Monate erreicht. Das Risiko zu sterben wurde mit T-DXd in beiden Populationen um 36% reduziert (HR+: HR: 0,64; 95% CI: 0,48–0,86; p=0,0028; ITT: HR: 0,64; 95% CI: 0,49–0,84; p=0,0010). Auch bei den explorativen Endpunkten PFS und OS der HR-negativen Population wurde mehr als eine Verdopplung der Wirksamkeitsergebnisse für die T-DXd-Therapie beobachtet: Das PFS betrug median 8,5 versus 2,9 Monate (HR: 0,46; 95% CI: 0,24–0,89) und das OS median 18,2 versus 8,3 Monate (HR: 0,48; 95% CI: 0,24–0,95). Ein Ansprechen zeigten 52,6% versus 16,8% der HR-positiven und 50,0% versus 16,7% der HR-negativen Patientinnen. Die Dauer des Ansprechens betrug median 10,7 versus 6,8 bzw. 8,6 versus 4,9 Monate. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit den bekannten Daten.