Patienten profitieren von 1st-Line-Talazoparib+Enzalutamid

Mit der Phase-III-Studie TALAPRO-2 wurde Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid gegenüber alleinigem Enzalutamid in der Erstlinientherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei HRR-defizienten Patienten placebokontrolliert geprüft. Die Ergebnisse zeigen das Potenzial für eine neue Erstlinienoption.

TALAPRO-2 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der die Kombination von Talazoparib, einem PARP-Inhibitor, mit Enzalutamid als erste Therapielinie bei mCRPC-Patienten geprüft wurde. Primärer Endpunkt war das radiologisch bestätigte progressionsfreie Überleben (rPFS). Die Patienten wurden in zwei Kohorten in die Studie eingeschlossen: In Kohorte 1 wurden als „All-Comers“ 636 Patienten mit nicht defizienten oder nicht bekannten homologen Rekombinationsreparaturgen-Alterationen (HRR) gegen 169 HRR-mutierte Patienten verglichen. Kohorte 2 („HRRm only“) untersuchte Talazoparib plus Enzalutamid versus Placebo plus Enzalutamid bei 399 HRR-defizienten Patienten. Die Ergebnisse der zweiten Kohorte wurden beim ASCO präsentiert.

Die Patienten der Kohorte 2 waren im Median 70 bzw. 71 Jahre alt und wiesen einen medianen PSA-Wert von 19,6 bzw. 18,0 ng/ml auf. 8% der Patienten hatten im hormonsensitiven Stadium Abirateron und 28,5 bzw. 30,2% Docetaxel erhalten. 87,5% bzw. 79,4% der Patienten der beiden Studienarme wiesen Knochenmetastasen auf, bei 41,0% bzw. 47,2% waren die Lymphknoten involviert. An Viszeralmetastasen wurden bei 11,5 bzw. 13,1% der Patienten Lungenmetastasen und bei 4,5 bzw. 3,0% Lebermetastasen identifiziert. Übereinstimmend mit anderen Studien wurden an HRR-Gen-Alterationen am häufigsten Mutationen von BRCA2 (31,0 bzw. 36,7%), ATM (23,5 bzw. 19,6%), CDK12 (18,0 bzw. 19,6) und CHEK2 (17,0 bzw. 18,6%) festgestellt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Das Risiko für einen Progress oder Tod wurde durch die zusätzliche Gabe von Talazoparib zu Enzalutamid um 55% reduziert (HR: 0,45; 95% CI: 0,33‒0,61; p<0,0001). Der Median betrug im Placeboarm 13,8 Monate und war im Talazoparib-Arm noch nicht erreicht. Der Effektivitätsvorteil der Talazoparib-Kombination wurde für alle präspezifizierten Subgruppen bestätigt. Mit 43 versus 53 Ereignisse waren die Daten für das Gesamtüberleben (OS) noch unreif. Es wurde aber ein Trend zugunsten von Talazoparib plus Enzalutamid mit einer Hazard-Ratio von 0,69 (95% CI: 0,46‒1,03; p=0,068) beobachtet. Bei anderen wichtigen sekundären Endpunkten wie Zeit bis zum PSA-Progress (HR: 0,41; 95% CI: 0,30‒0,57; p<0,0001), Zeit bis zur zytotoxischen Chemotherapie (HR: 0,46; 95% CI: 0,31‒0,70; p=0,0001) und PFS unter der nachfolgenden Therapie (PFS2) (HR: 0,57; 95% CI: 0,39‒0,85; p=0,0045) wurde der Vorteil im experimentellen Arm bestätigt. Ein Ansprechen wurde bei 67,1% versus 40,0% der Patienten gesehen (p=0,0015), eine komplette Remission bei 38,4% versus 18,5% der Patienten.

Therapie-assoziierte Nebenwirkungen traten bei 90,9% versus 72,4% der Patienten auf, klinisch relevante Therapie-assoziierte Nebenwirkungen bei 13,6% versus 0. Die Therapie mit Talazoparib bzw. Placebo wurde von 10,1% versus 7,0% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Talazoparib plus Enzalutamid waren Anämie (64,6%), Fatigue (33,3%), Neutropenie (32,3%), Thrombozytopenie (24,7%), Übelkeit (20,7%), Appetitlosigkeit (20,2%), Rückenschmerzen (19,7%) und Arthralgien (12,6%). Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität war unter der Therapie mit Talazoparib plus Enzalutamid signifikant verlängert gegenüber Placebo plus Enzalutamid (HR: 0,69; 95% CI: 0,49‒0,97; p=0,032).