Neueste Entwicklungen in dopaminerger Aktivität bei Schizophrenie

Die Schizophrenie ist eine oft schwer verlaufende psychiatrische Erkrankung, bei der man primär von einer Störung des Dopaminsystems ausgeht. Da die Behandlung mit antipsychotisch wirksamen Substanzen nicht immer zu einem erfolgreichen Ansprechen führt, haben sich neue Forschungsarbeiten zum Ziel gesetzt, das Krankheitsverständnis zu erweitern.

Die Dopaminhypothese der Schizophrenie

Die Dopaminhypothese der Schizophrenie wurde in den 60er-Jahren des 20. Jahrhunderts entwickelt und baute ursprünglich auf der Beobachtung auf, dass antipsychotisch wirksame Medikamente, insbesondere Chlorpromazin und Reserpin, im Dopaminsystem wirksam sind.¹ Weitere Evidenz für die Dopaminhypothese lieferte die Beobachtung, dass sich bei Gesunden durch wiederholte Gabe von Dopamin freisetzenden Wirkstoffen wie zum Beispiel Amphetamin eine Vielfalt von psychotischen Symptomen auslösen lässt.² Heute kann man angesichts konvergenter Befunde aus Untersuchungen mit unterschiedlichen bildgebenden Verfahren davon ausgehen, dass zumindest bei der überwiegenden Zahl der Patienten mit Schizophrenie eine Störung des präsynaptischen Dopaminstoffwechsels vorliegt. Dabei ist vor allem der Zusammenhang zwischen einem Überschuss an Dopamin in nigrostriatalen dopaminergen Bahnen und Positivsymptomen wie Halluzinationen, Denkstörungen oder Wahn gut belegt. Passend dazu scheint ein hypodopaminerger Zustand in den mesokortikalen Bahnen zu bestehen, der insbesondere mit kognitiven und Negativ-Symptomen in Zusammenhang gebracht wird.³

Neuroimaging des Dopaminsystems bei Schizophrenie

Auch aufgrund der großen Bedeutung des Dopaminsystems für die Schizophrenie wurden zahlreiche Radioliganden für Positronen-Emissionstomografie (PET) entwickelt, die dopaminerge Aktivität im menschlichen Gehirn gut darstellen können⁴ Einerseits kann man mit radioaktiv markiertem Dihydroxy-Phenylalanin ([¹⁸F]FDOPA), einer metabolischen Vorstufe von Dopamin, die Dopa-Aufnahme sowie die synaptische Dopaminsynthese und -speicherung messen. Andererseits kann man durch Liganden, die spezifisch an Dopamin-D2/3-Rezeptoren binden (beispielsweise [¹¹C]Raclopride oder [¹¹C]-(+)-PHNO) neben der Verteilung von Dopaminrezeptoren im lebenden Gehirn indirekt auch die Dopaminausschüttung quantifizieren.^5–7 Metaanalysen konnten hierbei belegen, dass eine erhöhte Dopaminsynthesekapazität bzw. eine vermehrte Aufnahme von [¹⁸F]FDOPA eine robust nachweisbare Veränderung bei der Schizophrenie ist.⁶ Diese Veränderungen konnten sogar bei Personen mit erhöhtem Schizophrenierisiko gezeigt werden, sogenannten „At-Risk Mental State“(ARMS)- oder „Clinical High Risk“(CHR)-Personen.⁸ Die Hypothese einer veränderten Verfügbarkeit von Dopaminrezeptoren oder Dopamintransportern konnte bei medikationsfreien Patienten metaanalytisch hingegen nicht bestätigt werden.^6,9

PatientInnen mit Schizophrenie weisen außerdem offenbar eine erhöhte Sensibilität des Dopaminsystems auf. Dem entspricht die Beobachtung, dass PatientInnen auf die Gabe von Substanzen, die die Dopaminausschüttung erhöhen (beispielsweise Amphetamine), oder auf Stress in Verhalten und auf neurochemischer Ebene eine stärkere Reaktivität als gesunde Probanden aufweisen.^10–12 Die Dopaminausschüttung kann indirekt über die Verdrängung von Radioliganden, die an den Dopaminrezeptoren binden, quantifiziert werden.⁷ Bei Personen mit erhöhtem Risiko für eine Entwicklung einer Schizophrenie wurde – ebenso wie eine erhöhte Dopaminsynthesekapazität – auch eine erhöhte Sensibilität des Dopaminsystems beobachtet.^13,14 Wie diese Sensibilität neurobiologisch entsteht und wie sie sich auf eine eventuelle Behandlung auswirken könnte, wurde bislang noch nicht ausreichend erforscht.

Dopamin und Symptome der Schizophrenie

Bisher konnte die Entstehung von typischen Symptomen einer Schizophrenie, wie beispielsweise akustischen und visuellen Halluzinationen oder Verfolgungswahn, noch nicht zur Gänze geklärt werden.¹⁵ Da Dopamin auch für kognitive Funktionen und die Zuschreibung der Bedeutung von Reizen zuständig ist, wird verständlich, warum sich die Schizophrenie mit einer großen Symptomvielfalt präsentiert.¹⁶ Die derzeitige Dopamintheorie postuliert, dass bei Schizophrenie durch verstärkte und spontane Aktivierung von dopaminergen Neuronen internen und externen Reizen eine erhöhte Bedeutung zugeschrieben wird. Hierbei kommt es durch spontane und überschießende Aktivierung dopaminerger Neurotransmission zu einem sogenannten „abnormen Bedeutungserleben“, bei dem auch vormals unbedeutende Reize plötzlich als wichtig, bedeutsam oder vielsagend wahrgenommen werden. Dadurch können wichtige Reize von unwichtigen Reizen nicht mehr unterschieden werden.¹⁶ Es wird vermutet, dass durch eine kognitive Interpretation dieser Wahrnehmungen Wahnsymptome entstehen können.¹⁶ Folglich geht man davon aus, dass durch die Blockade von Dopaminrezeptoren im Rahmen einer Behandlung mit Antipsychotika das abnorme Bedeutungserleben und seine sekundären Folgen verhindert werden.

Aktuelle Forschungsansätze

An der Abteilung für Allgemeine Psychiatrie der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Medizinischen Universität Wien wurde eine Studie zum Thema „Sensibilisierung des Dopaminsystems bei PatientInnen mit einer Erstmanifestation einer Schizophrenie“ durchgeführt. Dabei wurde mittels Positronen-Emissionstomografie und des Radioliganden [¹¹C]-(+)-PHNO untersucht, ob sich Patienten mit einer Schizophrenie in einem Zustand „natürlicher Sensibilisierung“ befinden. [¹¹C]-(+)-PHNO ist ein Dopamin-D2/3-Rezeptor-Agonist-Radioligand und daher besponders gut geeignet, Veränderungen in extrazellulären Dopaminspiegeln zu messen. Durch die Amphetamin-induzierte Dopaminausschüttung kommt es zu einer Verdrängung der Bindung von [¹¹C]-(+)-PHNO an Dopamin-D2/3-Rezeptoren. Je mehr Dopamin ausgeschüttet wird, desto stärker sinkt die Bindung des Radioliganden, sodass die Sensibiliät des Dopaminsystems anhand der Reduktion der Bindung im lebenden Gehirn direkt gemessen werden kann. Zum Vergleich wurde eine Gruppe gesunder Probanden durch wiederholte Gabe einer gleichbleibenden Dosis Amphetamin „sensibilisiert“. Das bedeutet, dass nach wiederholter Amphetamingabe im Gehirn die Dopaminausschüttung steigt. Dies konnte schon in einer Vorstudie¹⁷ und im Tierversuch^18,19 gezeigt werden. Die auf diese Weise induzierte Sensibilisierung wurde mit der bei Patienten vermuteten „endogenen“ Sensibilisierung verglichen. Unsere Untersuchungen konnten diese Ergebnisse bestätigen.²⁰ Außerdem konnten wir einen negativen Zusammenhang zwischen der Dichte des präfrontalen Kortex und der Amphetamin-induzierten Dopaminausschüttung zeigen, was bei den PatientInnen mit Schizophrenie nicht der Fall war. Dies spricht für eine Fehlfunktion der natürlichen Regelkreise zwischen präfrontalen Arealen und dopaminergen Bahnen bei Schizophrenie.²⁰

Gestörter Glukosestoffwechsel bei Schizophrenie

Neben der Störung des Dopaminsystems wird vermutet, dass bei der Schizophrenie noch weitere Stoffwechselprozesse betroffen sein könnten. Einerseits ist bekannt, dass PatientInnen mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung viel öfter unter bekannten Zivilisationskrankheiten leiden und eine verkürzte Lebenserwartung haben.^21,22 Dies hängt nicht nur mit dem Umstand zusammen, dass manche der antipsychotischen Substanzen Risikofaktoren dafür begünstigen,²³ sondern dürfte der Erkrankung selbst geschuldet sein. Somit überrascht auch nicht, dass Schizophrenie per se mit einer prädiabetischen Stoffwechsellage vergesellschaftet ist. Hierbei sind ein erhöhter Nüchternblutzucker und HbA_1c-Wert nachgewiesen worden.^24–26 In einer rezenten Arbeit unserer Forschungsgruppe wurde im Rahmen des zuvor beschriebenen Amphetamin-Sensibilisierungs-Protokolls ein direkter Zusammenhang zwischen Blutglukose und Dopamin-D2/3-Rezeptorbindung mittels PET gezeigt.²⁷ Der Befund kann so interpretiert werden, dass bei niedrigem peripherem Glukosewert das extrazelluläre Dopamin bei Gesunden höher ist. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass bei niedrigen Blut-glukosewerten durch verstärkte dopaminerge Aktivität zielgerichtetes Verhalten und in weiterer Folge die Nahrungsbeschaffung ermöglicht werden. Bei PatientInnen mit Schizophrenie zeigte sich jedoch dieser Zusammenhang nicht, sodass man davon ausgeht, dass auch hier ein weiterer physiologischer Regelkreis dysfunktional sein könnte. Dies verwundert nicht weiter, wenn man bedenkt, dass Dopamin- und Glukosestoffwechsel in der intrazellulären Signaltransmission deutliche Überschneidungspunkte haben und dass diese zwei Stoffwechselsysteme in wichtigen Pathways gewissermaßen antagonistisch interagieren.^28,29 Obwohl durch diese Studie das Krankheitsverständnis etwas ganzheitlicher verstanden werden kann, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Erkrankung im Detail zu verstehen.