Krankheitsrisiko am Beispiel des hereditären Mammakarzinoms

Auswirkungen von Lebensstil und Genetik

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Anita Rauch

Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich

Autor:

Dr. med. Silvia Miranda Azzarello-Burri

Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich E-Mail: azzarello-burri@medgen.uzh.ch

30.11.2017

Trägerinnen von bestimmten Genveränderungen haben ein stark erhöhtes Lebenszeitrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Zum Beispiel beträgt für Frauen mit einer Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 das kumulative Risiko für Brustkrebs bis zum Alter von 80 Jahren ca. 70 % .1 Doch warum entwickeln einige der Frauen mit Genmutationen Brustkrebs, während andere gesund bleiben? <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Krebs entsteht durch genetische Veränderungen, die durch Lebensstilfaktoren beeinflussbar sind.</li> <li>Während zur Risikoreduktion beim nicht vererbten Brustkrebs schon einiges bekannt ist, fehlen diesbezüglich noch prospektive Studien bei BRCA-Mutationsträgerinnen und es gibt eher wenige Daten dazu.</li> <li>Einige gute, vor allem retrospektive Studien und Übersichtsartikel zeigen eine Reduktion des Brustkrebsrisikos bei Mutationsträgerinnen durch körperliche Aktivität und gesundes Körpergewicht ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung.</li> <li>Interessanterweise gibt es bezüglich reproduktiver Faktoren Unterschiede in der Brustkrebsrisikoreduktion bei Mutationsträgerinnen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (Tab. 1).</li> </ul> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Gyn_1703_Weblinks_s28_tab1.jpg" alt="" width="1417" height="546" /> </div> Krebs entsteht immer durch genetische Veränderungen. Beim häufigen sporadischen (nicht vererbten) Krebs entstehen die dazu notwendigen Genveränderungen im Verlauf des Lebens im Rahmen der Zellteilungen und beeinflusst durch verschiedene Umweltfaktoren. Beim hereditären Krebs ist von Geburt an eine Mutation in einem Tumorsuppressorgen vorhanden. Diese eine Mutation genügt zur Tumorentstehung noch nicht. Es wird mindestens noch eine Mutation in der entsprechenden 2. Kopie des Tumorsuppressorgens auf unserem 2. Chromosom zur Tumorinitiation benötigt. Bei der vereinfachten Beschreibung spricht man von der «Two hit»-Hypothese, aber in der Realität werden multiple genetische Veränderungen zur Tumorentwicklung benötigt. Durch die Ansammlung weiterer ungünstiger Mutationen kommt es dann schliesslich zur Krebserkrankung. Das Auftreten der Krebserkrankung kann durch Lebensstilfaktoren beeinflusst werden. <h2>Lebensstilfaktoren, die das Brustkrebsrisiko in der Allgemeinbevölkerung beeinflussen</h2> Wir wissen, dass ein gesunder Lebensstil das Risiko für sporadischen Brustkrebs reduzieren kann. Es wird eine Risikoreduktion für Brustkrebs im Mittel von 25 % durch regelmässige körperliche Aktivität beschrieben.2, 3 Eine Gewichtszunahme von über 20kg nach dem Alter von 18 Jahren verdoppelt das Risiko für Brustkrebs, und Frauen mit einem BMI über 30kg/m2 haben eine schlechtere Prognose.2, 4 Eine prospektive Studie zeigte, dass Frauen, die eine mediterrane Diät mit «Extra Virgine»- Olivenöl einhielten, ein deutlich vermindertes Risiko für Brustkrebs hatten im Vergleich zur Kontrollpopulation.2, 5 Bezüglich reproduktiver Faktoren zeigte eine grosse Studie eine Verminderung des relativen Risikos für Brustkrebs um 4,3 % pro Jahr Stillen und zusätzlich eine Abnahme von 7 % pro Geburt.6 Die oben genannten Lebensstilfaktoren können das Erkrankungsrisiko für den sporadischen, d.h. nicht vererbten Brustkrebs beeinflussen. Doch was wissen wir diesbezüglich über den vererbten Brustkrebs, bei dem ein angeborener DNA-Reparaturdefekt vorliegt? <h2>Lebensstilfaktoren, die das Brustkrebsrisiko bei BRCAMutationsträgerinnen beeinflussen</h2> Generell gibt es noch wenige Daten dazu und prospektive Studien fehlen. Es gibt jedoch mehrere interessante Übersichtsartikel und retrospektive Studien, die wir hier kurz zusammenfassen möchten: Körperliche Aktivität/Körpergewicht Manders et al.7 berichten über eine Assoziation von erhöhtem Körpergewicht und erhöhtem Risiko für Brustkrebs bei Frauen mit einer BRCA1- oder BRCA2- Mutation: Bei einer Körpergrösse von 1,67m oder mehr zeigte sich ein 1,7-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für postmenopausalen Brustkrebs gegenüber einer Körpergrösse unter 1,67m und bei einem Körpergewicht ab 72kg ein 2,1-fach erhöhtes Risiko gegenüber einem Gewicht unter 72kg. Ein Gewichtsverlust von mindestens 5kg zwischen dem Alter von 18 und 30 Jahren zeigte eine Reduktion des Risikos, im Alter von 30 bis 39 Jahren Brustkrebs zu bekommen, von 34 % bei BRCA1-Mutationsträgerinnen.8 Eine weitere Studie zeigte eine Reduktion des Risikos für Brustkrebs von 42 % bei Frauen, die vor dem Alter von 30 Jahren regelmässig sportlich aktiv waren.9 Pettapiece-Phillips et al.10 kamen in ihrem Übersichtsartikel von 2015 somit zum Schluss, dass körperliche Aktivität und/oder ein gesundes Körpergewicht im Speziellen während der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter eine protektive Rolle bei BRCA-Mutationsträgerinnen spielen können. Eine prospektive Studie mit Hochrisikopatientinnen aus New York zeigte, dass ein gesundes Körpergewicht, reduzierter Genuss von Alkohol und körperliche Aktivität im Ausmass wie in den American Cancer Society Guidelines empfohlen die Mortalität um circa die Hälfte reduzierten.11 Bei BRCA-Mutationsträgerinnen scheint der Effekt sogar noch höher zu sein. Daher wurde angenommen, dass auch Frauen mit hohem Brustkrebserkrankungsrisiko (u.a. Frauen mit einer BRCA-Mutation) von den American Cancer Society Guidelines profitieren können. Diese Guidelines empfehlen: mindestens 150 Minuten moderate körperliche Aktivität pro Woche (z.B. Golf spielen, Gartenarbeit etc.), Alkoholgenuss von nicht mehr als einem Drink pro Tag und den Erhalt eines Body-Mass-Index unter 25kg/m2.12 Zusammengefasst scheinen nach den bisher vorhandenen Daten körperliche Aktivität und ein gesundes Körpergewicht möglicherweise mit einer Reduktion des Risikos auch für hereditären Brustkrebs verbunden zu sein. Reproduktive Faktoren Interessant wird es nun, wenn wir die Assoziation der reproduktiven Faktoren mit dem Brustkrebserkrankungsrisiko bei BRCA1- oder BRCA2-Mutationsträgerinnen betrachten. Resultate von 10 Studien zeigten, dass höheres Alter bei der ersten Geburt, Stillen und späte Menarche protektiv gegen Brustkrebs bei BRCA1-Mutationsträgerinnen wirken, aber nicht bei BRCA2-Mutationsträgerinnen. Es zeigte sich keine Assoziation zwischen Parität und Brustkrebserkrankungsrisiko bei BRCA1- und BRCA2- Mutationsträgerinnen.13 Hier besteht somit ein Unterschied zur Risikoreduktion bei sporadischem Brustkrebs. Die Ursache für diesen Unterschied ist noch nicht definitiv geklärt. Sie könnte im unterschiedlichen Hormonrezeptorstatus liegen. BRCA1-mutierte Tumoren sind häufig hormonrezeptornegativ. Islami et al. zeigten einen protektiven Effekt von Stillen gegenüber hormonrezeptornegativem Brustkrebs.14 Dies könnte die inverse Assoziation zwischen Stillen und Brustkrebserkrankungsrisiko bei BRCA1-Mutationsträgerinnen, aber nicht bei BRCA2-Mutationsträgerinnen erklären.13, 15 Auch zeigten Friebel et al. eine Risikoabnahme für Brustkrebs bei BRCA1-Mutationsträgerinnen im Alter von 30 Jahren oder älter bei der ersten Geburt im Vergleich zu Frauen mit einem Alter von unter 30 Jahren bei der ersten Geburt. Dies galt auch für Frauen im Alter von 25–29 Jahren im Vergleich zu solchen unter 25 Jahren.15 Orale Kontrazeptiva Bezüglich des Gebrauchs von oralen Kontrazeptiva zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Assoziation für Brustkrebs bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen.16 Die Assoziation scheint ähnlich zu sein wie in der Allgemeinbevölkerung und die Autoren kamen zum Schluss, dass es aktuell keine Evidenz gegen den Gebrauch von oralen Kontrazeptiva bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen gibt. Die Metaanalyse von Friebel et al. zeigte zweideutige Resultate in Bezug auf den Zusammenhang des Gebrauchs von oralen Kontrazeptiva und eines erhöhten Brustkrebsrisikos bei Mutationsträgerinnen.15 Die Studie von Rieder et al. zeigte jedoch ein früheres Auftreten von Brustkrebs bei BRCA-Mutationsträgerinnen nach dem Gebrauch von oralen Kontrazeptiva (39,3 vs. 44,9 Jahre). Auch erkrankte Frauen ohne Kinder in jüngerem Alter (36,4 vs. 40,9 Jahre) und auch Raucherinnen zeigten ein früheres Erkrankungsalter (39,0 vs. 41,4 Jahre). Durch die Lebensstilfaktoren und reproduktiven Faktoren erklärten sich die Autoren das aktuell frühere Erkrankungsalter bei nach 1965 geborenen Frauen im Vergleich zu vor 1965 geborenen Mutationsträgerinnen.17 Ionisierende Strahlung Bezüglich des Einflusses von diagnostischen und therapeutischen ionisierenden Strahlen auf das Brustkrebsrisiko von BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen zeigte der Übersichtsartikel von Drooger et al., dass bereits niedrige Dosen von diagnostischer Strahlung das Risiko bei sehr jungen Mutationsträgerinnen unter 30 Jahren erhöhen.18 Deshalb sollte ein Mammografie- Screening erst ab einem Alter über 30 Jahre stattfinden, und Vorsicht bezüglich brusterhaltender Chirurgie und Radiotherapie scheint in dieser Patientengruppe angebracht. Obschon vor allem prospektive Studien fehlen, lassen sich anhand der vorliegenden Daten einige zusammenfassende Schlüsse ziehen, welche in Tabelle 1 übersichtlich zusammengefasst sind. Weitere spannende Studien mit Informationen bezüglich Lebensstilfaktoren und Brustkrebserkrankungsrisiko bei entsprechender genetischer Prädisposition werden folgen und neue wichtige Erkenntnisse bringen. Eine wissenschaftliche Studie aus diesem Jahr zeigte die Induktion von genomischer Instabilität durch bestimmte Toxine: Die Exposition gegenüber Aldehyden wie Formaldehyd oder Acetaldehyd könnte die Mutagenese in den Zellen von Mutationsträgern vorantreiben und somit zur Krebsentstehung beitragen.19 Da solche Substanzen in unserem Umfeld weit verbreitet sind, z.B. in Abgasen, Tabakrauch, Baumaterialien und Kosmetikprodukten, könnten solche Erkenntnisse von grosser Bedeutung sein. Prospektive Studien zum Thema «Lebensstil und vererbter Brustkrebs» laufen und wir werden sehen, welche Erkenntnisse sie uns liefern werden.2 <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Dieser Artikel fasst die bisher beschriebenen Lebensstilfaktoren zur Reduktion des Brustkrebserkrankungsrisikos bei BRCA-Mutationsträgerinnen zusammen. Es scheint uns wichtig, zu beachten und in der Sprechstunde darauf hinzuweisen, dass das Risiko für den Ausbruch der Krebserkrankung nicht nur von der vorhandenen genetischen Prädisposition abhängt, sondern auch aktiv durch die oben beschriebenen Lebensstilfaktoren beeinflusst werden kann.</div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Kuchenbaecker KB et al.: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 2017; 317: 2402-16 2 Kiechle M et al.: Effects of lifestyle intervention in BRCA1/2 mutation carriers on nutrition, BMI, and physical firness (LIBRE study): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2016; 17: 368 3 Friedenreich CM et al.: Alberta Physical Activity and Breast Cancer Prevention Trial: sex hormone changes in a year-long exercise intervention among postmenopausal women. J Clin Oncol 2010; 28: 1458-66 4 Ewertz M et al.: Effect of obesity on prognosis after early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010; 29: 25-31 5 Toledo E et al.: Mediterranean diet and invasive breast cancer risk among women at high cardiovascular risk in the PREDIMED trial a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2015; 175: 1752-60 6 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 187-95 7 Manders P et al.: Body weight and risk of breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat 2011; 126: 193-202 8 Kotsopoulos J et al.: Changes in body weight and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res 2005; 7: R833-43 9 Pijpe A et al.: Physical activity and the risk of breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat 2010; 120: 235-44 10 Pettapiece-Phillips R et al.: The role of body size and physical activity on the risk of breast cancer in BRCA mutation carriers. Cancer Causes Control 2015; 26: 333-44 11 Cloud AJ et al.: The impact of cancer prevention guideline adherence on overall mortality in a high-risk cohort of women from the New York site of the Breast Cancer Family Registry. Breast Cancer Res Treat 2015; 149: 537-46 12 Kushi LH et al.: American Cancer Society Guidelines on nutrition and physical activity for cancer prevention. CA Cancer J Clin 2012; 62: 30-67 13 Pan H et al.: Reproductive factors and breast cancer risk among BRCA1 or BRCA2 mutation carriers: results from ten studies. Cancer Epidemiology 2014; 38: 1-8 14 Islami F et al.: Breastfeeding and breast cancer risk by receptor status - a systematic review and meta-analysis. Annals of Oncology 2015; 26: 2398-407 15 Friebel TM et al.: Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: systematic review and metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2014; 106: dju091 16 Moorman PG et al.: Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2013; 31: 4188-98 17 Rieder V et al.: Effect of lifestyle and reproductive factors on the onset of breast cancer in female BRCA 1 and 2 mutation carriers. Molecular Genetics & Genomic Medicine 2016; 4: 172-7 18 Drooger JC et al.: Diagnostic and therapeutic ionizing radiation and the risk of a first and second primary breast cancer, with special attention for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a critical review of the literature. Cancer Treatment Reviews 2015; 41: 187-96 19 Tan SLW et al.: A class of environmental and endogenous toxins induces BRCA2 haploinsufficiency and genome instability. Cell 2017; 169: 1105-18 </div>

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