Morbus Paget der Vulva

Nach Definition der WHO stellt der Morbus Paget der Vulva eine intraepitheliale Neoplasie und obligate Präkanzerose dar, die von pluripotenten Stammzellen der interfollikulären Epidermis bzw. den follikulo-apokrinen Einheiten der Schweissdrüsen der Vulva ausgeht.¹ Die Diagnose erfolgt histologisch durch eine Biopsie, die Behandlung umfasst meist die chirurgische Exzision.

Die Ätiologie dieser meist postmenopausal auftretenden Erkrankung ist unklar. Für Therapie und Prognose bedeutend ist die Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem Morbus Paget (Tab.1). Die primäre, kutane Form präsentiert sich abhängig vom Vorhandensein einer dermalen Invasion als rein epidermale Erkrankung ohne Stromainvasion, als invasive Neoplasie mit Stromainvasion oder als Manifestation eines darunterliegenden Adenokarzinoms ausgehend von Hautanhangsorganen. Der sekundäre M. Paget hat einen nichtkutanen Ursprung und kann auf zugrundeliegende Adenokarzinome anorektalen, urothelialen, endozervikalen oder mammären Ursprungs zurückgeführt werden.²

Klinisches Bild

Die Symptome sind unspezifisch und beinhalten meist Juckreiz und Brennen. Etwa 10% der Patientinnen haben zum Zeitpunkt der Diagnose keine Beschwerden. Aufgrund der unspezifischen Klinik wird die Diagnose oft erst Jahre nach Auftreten der ersten Symptome gestellt. Das klinische Erscheinungsbild ist sehr unterschiedlich, variiert farblich und zeigt meist makulöse oder plaqueartige Veränderungen. Die Plaques können ulzeriert oder verkrustet sein oder eine papillomatöse Oberfläche aufweisen (Abb. 1). Häufig sind erythematöse Plaques mit einer typischen weissen Schuppung überzogen. Die durchschnittliche Längsausdehnung der Läsionen liegt bei etwa 7cm. Die von der Patientin empfundenen Symptome stehen jedoch nicht im Zusammenhang mit dem Ausmass der sichtbaren Läsion. Differenzialdiagnostisch muss an chronisch-entzündliche Dermatosen wie Psoriasis vulgaris, Lichen simplex chronicus, Lichen planus, Lichen sclerosus oder Neoplasien wie den Morbus Bowen, das maligne Melanom oder vulväre intraepitheliale Neoplasien (VIN) gedacht werden.^3,4

Diagnostik

Die Diagnose M. Paget muss bioptisch gesichert werden. Hierfür ist mindestens eine tiefe Hautbiopsie erforderlich, besser sollte jedoch ein sogenanntes «Mapping» mit systematischen Biopsien aus verschiedenen Arealen der Läsion erfolgen.

Histologisch ist der M. Paget durch das Vorhandensein grossovaler oder polyedrischer intraepithelialer Zellen charakterisiert, die ein helles Zytoplasma und grosse Zellkerne mit auffälligen Nukleolen aufweisen. Sie sind einzeln oder in Clustern unterschiedlichen Ausmasses über das Epithel verteilt und können ein Lumen oder drüsenartige Strukturen bilden. Wichtig ist der Ausschluss invasiven Wachstums. Besteht dieses, muss der Pathologe die Tiefe der Invasion angeben, da diese einerseits prognostische Bedeutung hat und andererseits die Art der Behandlung bestimmt. Etwa 70% der Läsionen sind auf die Epidermis beschränkt, etwa 5% sind mikroinvasiv, also überschreiten die Basalmembran um weniger als 1mm, und in 25% der Fälle finden sich ausgedehntere Befunde, auch in Zusammenhang mit assoziierten Karzinomen.^2,5–7

Die Differenzialdiagnostik und vor allem auch die Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem M. Paget erfolgen immunhistochemisch. Paget-Zellen sind positiv für Zytokeratin 7 (CK7), karzinoembryonales Antigen (CEA) und GCDFP-15, einen Marker für apokrine Zellen. Paget- Zellen exprimieren nicht die Marker der Plattenepithelzelldifferenzierung (p63 und p40) oder die für Melanozyten (Mel-A, HMB45, S100). Sie können Androgenrezeptoren exprimieren, exprimieren aber in der Regel keine Östrogen- oder Progesteronrezeptoren. Positive Immunfärbungen von CK20, CDX2 und MUC2, jedoch nicht von CK7, sind hinweisend für einen sekundären M. Paget in Zusammenhang mit einem anorektalen Adenokarzinom, während die Positivität von CK20, CK7, Uroplakin-III und GATA-3 mit Urothelkarzinomen assoziiert ist. Zudem kann der vulväre M. Paget das HER-2-Onkogen exprimieren. Es wird angenommen, dass die Überexpression von HER-2 eine Rolle spieltbei der epidermalen Invasivität des Tumors und seiner Fähigkeit, sich auf Lymphebene auszubreiten.^8–11

Operative Therapie

Eine Metaanalyse unter Einbeziehung von 135 Studien mit 1268 Fällen aus den Jahren 1990 bis 2022 zeigte, dass die Therapie des vulvären M. Paget mit einem Anteil von über 90% überwiegend operativ erfolgte. Neuere Arbeiten lassen jedoch eine Tendenz von der radikalen zur partiellen Vulvektomie erkennen sowie eine Zunahme mikrografischer Operationen («Moh’s surgery»), bei denen die Tumorfreiheit der Resektionsränder durch intraoperative Schnellschnittuntersuchungen bestätigt wird. Ein grundsätzliches Problem der operativen Behandlung besteht in der Multifokalität vieler Läsionen, wobei die tatsächlichen Veränderungen weit über den sichtbaren Bereich hinausreichen können. Auch das Ausmass der Läsionen mit mittleren Längsausdehnungen über 7cm stellt eine Herausforderung dar, die häufig plastische Rekonstruktionen erforderlich macht.^6,11–15 Zur Frage einer Sentinellymphknotenbiopsie oder Leistendissektion beim nicht epidermal begrenzten M. Paget gibt es kaum belastbare Daten. Es besteht die weitgehende Übereinstimmung, dass eine inguinofemorale Lymphonodektomie bei auffälligen Lymphknoten, einem makroinvasiven primären oder einem sekundären Morbus Paget gerechtfertigt ist.^16–18

Imiquimod

Unter den nichtoperativen Verfahren stellt Imiquimod, ein synthetischer Ligand des Toll-like-Rezeptors 7 mit antitumoraler Wirkung, zweifelsfrei den interessantesten Therapieansatz dar. Das Medikament wird mehrmals wöchentlich über einen Zeitraum von mehreren Monaten als 5%ige Creme lokal appliziert. In kleineren Fallserien, auchgeschuldet derSeltenheit der Erkrankung, finden sich komplette Remissionsraten zwischen 43% und 90% in Nachbeobachtungszeiträumen von 31 bis 66 Monaten. Die Rezidivraten betrugen 30–60%.^19–23

Photodynamische Therapie

Das Prinzip der photodynamischen Therapie besteht darin, dass photosensibilisierende Substanzen wie 5-Aminolävulinsäure lokal appliziert und nach mehrstündiger Inkubationszeit mit Licht der entsprechenden Wellenlänge bestrahlt werden. Tumorzellen, die die photosensibilisierende Substanz absorbiert haben, werden dadurch zerstört. Auch für diese Behandlung gibt es nur kleine Fallserien und damit keine repräsentativen Daten. Die Rezidivrate wird mit 56–100% beschrieben.^24–26

Strahlentherapie

Eine Strahlentherapie sollte nur bei invasiven Formen eines M. Paget in Betracht gezogen werden, und auch nur dann, wenn eine operative Option nicht infrage kommt oder ein Rezidiv nach erfolgter Operation vorliegt. Aufgrund der potenziellen subklinischen Ausbreitung sollte das Bestrahlungsfeld mindestens 2cm über die klinischen Ränder hinausreichen, insbesondere bei einer Behandlung in kurativer Absicht. Im Fall einer anzunehmenden lymphogenen Streuung kann auch die Bestrahlung der Leisten- und Beckenregion in Betracht gezogen werden. Die Gesamtstrahlendosis liegt bei etwa 60 Gy, die fraktioniert in 30 Einzeldosen appliziert wird.^{27, 28}

Chemotherapie

Die Indikation zur Chemotherapie besteht in der Regel nur in einer metastasierten Situation als Individualentscheidung. Diesbezügliche Erfahrungen beruhen auf Fallberichten und kleinen Serien, dementsprechend liegen keine belastbaren Datenvor. Als bevorzugte Chemotherapeutika werden 5-Fluorouracil, Mitomycin C, Cisplatin und Docetaxel genannt.^29–31

Genetisches Profil

Die HER2/neu-Amplifikation ist die am besten untersuchte genetische Veränderung des vulvären M. Paget. Im Gegensatz zum mammären M. Paget, bei dem eine Überexpression in 70–100% der Fälle beobachtet wird, variiert diese an der Vulva erheblich und wird mit 10–83% beschrieben. Für HER2-positive Fälle konnte in ersten Untersuchungen unter Monotherapie mit Trastuzumab oder in Kombinationtherapie mit Paclitaxel ein Ansprechen beobachtet werden. Weiterhin ist der extramammäre M. Paget in 54–90% der Fälle Androgenrezeptor(AR)-positiv. Theoretisch könnte damit die Blockade der AR-Signalübertragung eine weitere Therapieoption darstellen. Die Expression von PD-L1 ist mit 14–28% sehr niedrig, entsprechend gibt es nur einzelne Berichte über Therapieversuche mit Checkpoint-Inhibitoren.^32–34

Prognose

Die Häufigkeit von Rezidiven nach operativer Therapie liegt bei etwa 35%, wobei freie Resektionsränder keinen guten Prädiktor darstellen. Die Aussagen in der Literatur sind widersprüchlich. Während einige Autoren keinen Unterschied erkennen konnten, sahen andere einen Vorteil für die R0-Resektion. Neuere Arbeiten deuten an, dass mikrografische Operationsverfahren zu signifikant niedrigeren Rezidivraten führen.

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei rein intraepithelialem Befund bei 100% und bei vorliegender Mikroinvasion bei etwa 90%. Deutlich schlechter ist sie bei einer dermalen Invasion über 1mm mitetwa 50%. Selten kann der M. Paget von einer rein intraepithelialen Form in ein invasives Wachstum übergehen. Aufgrund dessen sollte eine dauerhafte Nachsorge sichergestellt sein. Man ist sich einig, dass die dermale Invasion den wichtigsten prognostischen Faktor darstellt, einhergehend mit dem Risiko für eine lymphatische Invasion und Fernmetastasierung.^35–37

Literatur: