Neue Studien zu PCO, Brustkrebs, HPV-Impfung und menopausalen Beschwerden

Das virtuell abgehaltene Gyn-Update 2021 der Deutschen Akademie für Gynäkologie und Geburtshilfe zeichnete sich durch viele hochkarätige Vorträge aus. Eine Auswahl aus den spannenden Beiträgen haben wir hier für Sie zusammengefasst.

PCO-Syndrom und Kontrazeption

Dass das polyzystische Ovar(PCO)-Syndrom viel zu häufig falsch diagnostiziert wird, erläuterte Prof. Dr. Michael Ludwig, Endokrinologikum Hamburg, gleich zu Beginn seines Vortrags anhand von mehreren Studien. Demnach kommt es auch darauf an, welche Kriterien zur Diagnose verwendet werden: Bei Anwendung der NIH- bzw. der Rotterdam-Kriterien lag die Prävalenz in einer Metaanalyse von 21 Studien bei 7% bzw. 12%.¹ Letzteres liegt vor allem daran, dass bei den Rotterdam-Kriterien die zusätzliche Ultraschalluntersuchung zu einer höheren Zahll an positiven Diagnosen – möglicherweise auch Überdiagnosen – führt.²

In einer australischen Longitudinalstudie wurden Frauen in den Altersgruppen 19–24 Jahre (n=11344) bzw. 20–25 Jahre (n=8961) befragt, ob sie nach der Diagnose eines PCO-Syndroms Lifestylemodifikationen vorgenommen hätten. Dabei stellte sich heraus, dass sie kaum bereit waren, ihre Ernährung umzustellen oder mehr Sport zu betreiben. Besonders auffällig war, dass sie nach der Diagnose eher dazu tendierten, die hormonelle Kontrazeption zu beenden (RR: 3,43).³ „Das ist etwas paradox, da speziell Zyklusstörungen eine Indikation für die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva darstellen“, merkte Ludwig dazu an.

Die Frage aus dem Publikum zur Beratung einer jungen PCO-Patientin ohne Kinderwunsch und dem Trend zu einer hormonfreien Verhütung beantwortete der Endokrinologe folgendermaßen: „Es ist wichtig, dass wir diesen Frauen ein hormonelles Kontrazeptivum empfehlen und dies bei der Aufklärung gut argumentieren: Das Hauptargument dabei ist die Sicherung der Endometriumtransformation, die bei PCO-Patientinnen nicht regelhaft ist. Wir wissen, dass durch anovulatorische Zyklen das Risiko für eine Endometriumhyperplasie und in weiterer Folge für ein Endometriumkarzinom ca. um das Vierfache erhöht ist.“

Biomarker-gelenkte Therapie bei frühem HR+ Mammakarzinom

Nicht neu ist die Diskussion, ob bei Diagnose eines frühen hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms (HR+EBC) nicht noch mehr Frauen eine Chemotherapie erspart werden könnte, als dies bisher der Fall war. Die Entscheidung richtet sich u.a. nach dem Ki67-Status. Dieser fungierte auch als Prädiktor in der offenen, placebokontrollierten Phase-III-Studie POETIC (Peri-Operative Endocrine Therapy-Individualising Care) mit postmenopausalen HR+EBC-Patientinnen (n=4480), in der die zweiwöchige präoperative Gabe eines Aromatase-Inhibitors (AI) im Kontext mit dem Ki67-Status bei Therapiestart (Ki67_B) und nach der AI-Therapie (Ki67_2W) im randomisierten Design vs. Placebo (2:1) untersucht wurde. Der Cut-off für einen hohen Ki67-Wert wurde bei ≥10% festgesetzt. Als primärer Endpunkt war die Zeitspanne bis zur Rezidivierung definiert. Dabei wurde der Ki67_B-Wert als starker Prädiktor für das Outcome identifiziert: Bei Patientinnen, bei denen dieser Wert zu Baseline <10% lag, war auch der Ki67_2W-Wert niedrig, wobei das Ergebnis nach 2 Wochen in dieser Subgruppe keine zusätzliche prognostische oder prädiktive Information lieferte. Das 5-Jahres-Rezidivrisiko lag bei 4,3%. Von den Patientinnen mit hohem Ki67_B-Wert hatten 73% einen niedrigen Ki67_2W-Wert – diese Subgruppe hatte eine bessere Prognose als jene mit hohen Ki67-Werten zu beiden Messzeitpunkten: Das 5-Jahres-Rezidivrisiko betrug 8,4 vs. 21,5%.

Demzufolge könnten die Ki67_B- und Ki67_2W-Ergebnisse dazu verwendet werden, die Entscheidungen für die adjuvante Therapie zu lenken, wobei bei Patientinnen mit einem niedrigen Ki67_B-Wert auf eine weitere Biopsie zur Bestimmung des Ki67_2W-Wertes verzichtet werden könnte. Dieses Kollektiv hat mit einer endokrinen Monotherapie eine ausreichend gute Prognose. Unter Berücksichtigung von nachteiligen klinisch-pathologischen Faktoren kann auch bei Patientinnen, bei denen eine Konversion auf einen niedrigen Ki67_2W-Wert erfolgt, auf eine Chemotherapie verzichtet werden. Hingegen sollten Patientinnen mit hohen Ki67-Ergebnissen zu beiden Messzeitpunkten weiterhin einer zusätzlichen adjuvanten Therapie zugeführt werden.⁴

Dass die Prognose von HR+/HER2– EBC-Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko (HR: Tumordurchmesser ≥5cm, ≥4 befallene Lymphknoten, G3, Ki67 ≥20%) durch eine weitere Therapie verbessert werden kann, wurde in der offenen Phase-III-Studie MONARCH E gezeigt: Dort wurden 5637 Patientinnen im 1:1-Design zum Erhalt des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib bzw. Placebo zusätzlich zur „standard of care“ adjuvanten endokrinen Therapie (ET) im Anschluss an die adjuvante Chemotherapie randomisiert und das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) als primärer Endpunkt untersucht. Tatsächlich führte Abemaciclib vs. alleinige ET zu einer signifikanten Verlängerung des iDFS: Die 2-Jahres-iDFS-Raten betrugen 92,2 vs. 88,7%, d.h., gegenüber Placebo führte Abemaciclib zu einer absoluten iDFS-Verlängerung um 3,5%, was mit einer Reduktion des Risikos für ein iDFS-Ereignis von 25% einherging.⁵ „Diese Therapie ist practice-changing und stellt einen Meilenstein für das Kollektiv der HR-Patientinnen im EBC-Setting im Sinne einer Therapieoptimierung dar“, kommentierte Prof. Dr. Christian Jackisch, Klinikum Offenbach, diese Ergebnisse.

HPV-Impfung: Reicht eine Dosis aus?

Das humane Papillomavirus (HPV) weist ein Genom mit doppelsträngiger zirkulärer DNA auf. „Im Gegensatz zu RNA-Viren, wie das Coronavirus eines ist, zeigen DNA-Viren wie das HPV eine niedrige Mutationsrate“, informierte Prof. Dr. Peter Hillemanns, Medizinische Hochschule Hannover, in seinem Vortrag über Krebsfrüherkennung und Prävention. Aus einer Studie mit ungeimpften, sexuell aktiven weiblichen Jugendlichen im Alter zwischen 14 und 17 Jahren wissen wir, dass am Studienende kumulativ 100% HPV-positiv waren. Dabei wurde bei Low-risk(LR)-HPV-Typen eine Persistenz von bis zu 11 und bei High-risk(HR)-HPV-Typen von bis zu 14 Monaten nachgewiesen.⁶ Das Lebenszeitrisiko einer Frau für eine genitale HPV-Infektion wird in der Literatur mit 80% angegeben.⁷

Zur Effektivität der HPV-Impfung gibt es inzwischen einige Metaanalysen, aus denen hervorgeht, dass das Alter zum Zeitpunkt der Impfung eine Rolle spielt: Während die Effektivität gegen die Stämme HPV 16 und 18 bei den 13- bis 19-Jährigen mit 83% angegeben wird, liegt sie bei den 20- bis 24-Jährigen bei „nur mehr“ 66%.⁸

Jedoch muss auch erwähnt werden, dass eine Impfung auch noch vor oder nach einer Konisation Sinn macht, indem sie dem Wiederauftreten von CIN (zervikalen intraepithelialen Neoplasien) entgegenzuwirken scheint: In einer Metaanalyse von 9 klinischen Studien und einer Registerstudie konnte gezeigt werden, dass die HPV-Impfung zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für das Auftreten von CIN 2+ führte. Die NNT („number needed to treat“) betrug nur 45, d.h., nur 45 Frauen müssen geimpft werden, um die Entwicklung von einer Neoplasie zu verhindern.⁹

Aus einer schwedischen Studie geht hervor, dass durch die Impfung auch die kumulative Inzidenz des Zervixkarzinoms gesenkt werden kann, wobei auch hier wiederum eine Korrelation zwischen dem Alter zum Zeitpunkt der Impfung und der Inzidenz belegt worden ist.¹⁰

Die Frage, wie lange ein Anhalten der Wirkung zu erwarten ist, kann zurzeit noch nicht beantwortet werden. Bislang gibt es jedoch keinen Hinweis darauf, dass ein Nachlassen der Effektivität auf <90% zu erwarten wäre.¹¹ Darüber hinaus scheint eine Einzeldosis vergleichbar effektiv zu sein wie 2 oder 3 Impfapplikationen: In einem systematischen Literaturreview wurde eine Servokonversion von 100% unabhängig von der Anzahl der Impfungen festgestellt, wobei die Menge der Dosen in Korrelation mit den Titern stand.¹²

Diese Ergebnisse wurden in einer weiteren Registerstudie mit insgesamt 250648 Frauen bestätigt: Nach Anpassung um Alter zum Zeitpunkt der Vakzination waren die Hazard-Ratios bei jenen Personen, die eine bzw. zwei Dosen erhielten, mit denen bei jenen, denen drei Dosen appliziert wurden, vergleichbar.¹³

HRT in Peri- und Postmenopause

Die Hormonersatztherapie (HRT) hat noch immer einen hohen Stellenwert im Zusammenhang mit der Peri- und Postmenopause. Im Vorjahr wurde die Endfassung der S3-Leitlinie zur Diagnostik und Intervention veröffentlich und dabei auch das häufig diskutierte Thema HRT und Brustkrebsrisiko aufgegriffen: Frauen, die eine HRT erwägen, sollten darüber aufgeklärt werden, dass diese zu keiner oder einer nur geringen Erhöhung des Brustkrebsrisikos führt.¹⁴

Dr. Katrin Schaudig, Vorstand der Deutschen Menopausegesellschaft, Hamburg, erläuterte anhand von Daten im Detail, wie das Brustkrebsrisiko bei einzelnen HRT zu beurteilen ist. Sie präsentierte dazu die Ergebnisse zum 20-Jahres-Follow-up der „Women’s Health Initiative“(WHI)-Studie, in der 16608 Frauen mit intaktem Uterus zur täglichen Einnahme von 0,625mg CEE (konjugierte equine Östrogene) + 2,5mg MPA (Medroxyprogesteronacetat) bzw. Placebo und 10739 hysterektomierte Frauen zu einer MPA-Monotherapie bzw. Placebo randomisiert worden waren. Ein Einnahmestopp erfolgte im Kombi-Arm im Median nach 5,6 Jahren und im Mono-Arm nach 7,2 Jahren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 präsentiert. Insgesamt kann konstatiert werden, dass Inzidenz und brustkrebsbedingte Mortalität im Mono-Arm auch nach 20 Jahren noch signifikant niedriger und im Kombi-Arm erhöht waren, wobei nur für die Inzidenz ein Signifikanzlevel erreicht wurde.¹⁵

Adipositas per se, aber auch Diabetes gehen mit einem erhöhten Bustkrebsrisiko einher.¹⁶ Demnach könnten gemäß diesen Ergebnissen jedoch hysterektomierte Frauen mit Übergewicht von einer CEE-Monotherapie profitieren: In diesem Arm hatten 79,7% einen Body-Mass-Index (BMI) >25 und 30% einen BMI >30. Darüber hinaus kann von einem protektiven Effekt hinsichtlich des Diabetesrisikos ausgegangen werden: In einer Metaanalyse wurde nachgewiesen, dass eine HRT zu einer 40%igen Reduktion des Risikos für Diabetes führt.¹⁷ Dr. Schaudig erklärte dazu Folgendes: „Es besteht die Hypothese, dass eine Hyperinsulinämie, die einem manifesten Diabetes vorausgeht, ebenfalls das Brustkrebsrisiko erhöht. Durch das Senken der Hyperinsulinämie mittels HRT könnte so auch das Brustkrebsrisiko reduziert werden.“ Deswegen berät sie alle ihre adipösen Patientinnen im perimenopausalen Alter dahingehend, dass die Monotherapie wahrscheinlich sogar einen Schutzeffekt generiert.

NK3-Inhibitoren: vielversprechend bei „hot flashes“

Hitzewallungen sind ein häufiges belastendes Thema für Frauen in der Peri-/Postmenopause. Die Forschung nach Substanzen, die effektiv dagegen wirken und mit wenig Nebenwirkungen einhergehen, ist rege im Gange. „Wir vermuten, dass eine Hypertrophie und Hyperplasie der KND(Kisspeptin/Neurokinin/Dynorphin)-y-Neurone im Gehirn vorliegt, dadurch eine Imbalance des Steady States zwischen Exzitation und Inhibition resultiert und die Hitzewallungen dadurch getriggert werden“, erläuterte Schaudig zum pathophysiologischen Background. „Was wir nicht wissen, ist, ob dies nur durch den Östrogenmangel bewirkt wird. Denn Patientinnen mit hypothalamischer Amenorrhö, also Anorexiepatientinnen, haben in der Regel keine Hitzewallungen.“ Es wird vermutet, dass dabei nicht nur die Östrogene, sondern auch die Regulation der Gonadotropine eine Rolle spielt.

KNDy-Neurone werden von hypothalamisch lokalisierten östrogensensitiven Neuronen exprimiert und sind Schlüsselregulatoren der pulsatilen Freisetzung von GnRH und LH, die eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Körpertemperatur spielen.¹⁸

Als vielversprechend haben sich NK(Neurokinin)3-Inhibitoren in der Behandlung von Hot Flashes erwiesen: Fezolinetant ist ein NK3-Antagonist, der an die KNDy-Neurone bindet und so die neuronale Aktivität im Temperaturregelzentrum des Hypothalamus modifiziert. So konnte in der 12-wöchigen Phase-IIb-Studie VESTA bei 352 Frauen mit mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen bei 80% eine Reduktion auf die Hälfte vs. Baseline erzielt werden, bei 50% klangen die Hot Flashes fast zur Gänze ab. Die Verbesserung ging auch mit einer Erhöhung der Lebensqualität einher.¹⁹ In der Zwischenzeit sind auch schon die beiden doppelblinden Phase-III-Studien SKYLIGHT 1 (NCT04003155) und 2 (NCT04003142) abgeschlossen, in denen eine signifikante Reduktion in Häufigkeit und Ausprägung vs. Baseline unter den Dosen 30mg/Tag und 45mg/Tag verzeichnet worden ist. Im Fall der Zulassung wäre Fezolinetant eine First-in-Class-Substanz, die eine Alternative zur hormonellen Behandlung von Menopausebeschwerden darstellt.²⁰

Quelle:

Literatur: