Neue Möglichkeiten und Perspektiven der Kontrazeption

Die Kontrazeption ist ein Thema mit weitreichenden biopsychosozialen Konsequenzen. Sie hat insbesondere im 20. Jahrhundert eine grundlegende Veränderung der Sexualität und Familienplanung bewirkt. Durch die Entwicklung verschiedener Kontrazeptiva steht heute eine breiteAuswahl an Möglichkeiten zur Verfügung, um eine Verhütungsmethode dem individuellen Profil und Kontext einer Frau anpassen zu können.

Geschichte der Kontrazeption

Ein Meilenstein in der Geschichte der Kontrazeption ist sicherlich die Synthese des ersten Gestagens Norethisteron (NET) durch den «Vater der Pille» Carl Djerassi und Kolleg:innen (Abb. 1).¹ NET war die Basis für die Zulassung des ersten Kombinationspräparates «Enovid» in den USA im Jahr 1957. Das Präparat wurde damals primär zur Behandlung von Menstruationsbeschwerden eingesetzt, die verhütende Wirkung war als Nebeneffekt im Beipackzettel aufgeführt. Im Jahr 1960 erfolgte dann auch die Zulassung als Kontrazeptivum.¹ Margaret Sanger und Gregory Pincus waren damals massgeblich an den Zulassungsstudien von Enovid beteiligt.^2,3 Ein vergleichbares Präparat mit dem Namen «Anovlar» (Schering) wurde 1961 in Deutschland für die Verhütung zugelassen. Die Anwendung war zunächst strikt begrenzt auf verheiratete Frauen mit vielen Kindern.^1,4

In den Sechzigerjahren galt die Pille als Möglichkeit zur Befreiung der Frau und als Symbol der Emanzipation. Im weiteren Verlauf des 20. Jahrhunderts stand die Sorge vor unerwünschten Nebenwirkungen im Vordergrund und der «Hype» um die Pille ging zurück.^1,4,5 Das Risiko für Thromboembolien (TE) spielte hier eine wichtige Rolle, weil die initialen Präparate sehr hohe Dosen an Ethinylestradiol (EE) enthielten. Waren es bei Enovid 75μg Mestranol (Prodrug von EE), so enthielt Anovlar immerhin noch 50μg EE. Mit der Senkung der EE-Dosis auf 35μg («Mikropillen») konnte auch das TE-Risiko gesenkt werden.¹ Die potenziellen Anwenderinnen waren gegenüber Hormonpräparaten jedoch stetig zurückhaltender. Bedenken umfassten Auswirkungen der Präparate auf Gewicht, Libido, Stimmung und generelles Wohlbefinden.^1,5

Im Bereich der Kontrazeption steht uns heute eine Vielzahl verschiedener Möglichkeiten zur Verfügung (Abb. 2). Gerade in der jüngeren Vergangenheit haben sich zusätzliche Innovationen ergeben. Primäre Ziele bei der Entwicklung waren die Verbreiterung der Auswahlmöglichkeiten sowie eine Verbesserung von Sicherheit, Effizienz und Anwenderinnenzufriedenheit.^2,6,7

Neue Optionen und Perspektiven

Kombinationspräparate («CHCs»)

Die «combined hormonal contraceptives» (CHCs) enthalten Östrogene und Gestagene. Die Östrogene sind verantwortlich für das TE-Risiko, da sie den hepatischen Metabolismus beeinflussen. Sie führen zu einer Erhöhung von Gerinnungsfaktoren und Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG). Weiterhin haben sie einen Einfluss auf die Cytochrom-P450-Enzyme und führen zu einem Ungleichgewicht der Hämostase.⁸

In der Vergangenheit wurde insgesamt versucht, das TE-Risiko zu senken. Dies wurde zunächst mit der Einführung der Mikropille erreicht. In der Folge wurden transdermale oder parenterale Applikationsformen (Ring und Pflaster) sowie CHCs mit den natürlichen Östrogenen Estradiol (E2) und Estradiolvalerat (E2V) entwickelt. Hierdurch konnte jedoch keine signifikante Senkung des TE-Risikos erreicht werden.¹

Das Kombinationspräparat Drovelis® wurde 2021 in Europa und 2022 in der Schweiz für die Verhütung zugelassen. Drovelis® enthält eine Kombination aus 14,2mg Estetrol (E4) und 3mg Drospirenon (DRSP) und die Anwendung erfolgt im 24/4-Schema. E4 ist ein natürliches Östrogen, das ausschliesslich durch den menschlichen Organismus und durch die fetale Leber in der Schwangerschaft produziert wird.⁹ Es hat eine hohe orale Bioverfügbarkeit und lange Halbwertszeit (HWZ). Weiterhin hat es günstige Effekte auf Vagina, Endometrium, Knochen, Gehirn und Gefässe, wohingegen der Einfluss auf (entartetes) Brustdrüsengewebe und den hepatischen Metabolismus begrenzt zu sein scheint.^1,9 DRSP ist ein Gestagen der vierten Generation und ein Abkömmling des Aldosteronantagonisten Spironolacton. Es hat einzigartige Partialwirkungen (antiandrogen und antimineralokortikoid), die man sich in der Anwendung zunutze machen kann.¹ E4/DRSP hat sich in Studien durch eine hohe Sicherheit, Effizienz und Anwenderinnenzufriedenheit bewährt. Weiterhin gibt es Daten, dass die Kombination ein sehr niedriges TE-Risiko birgt.¹⁰ Im Hinblick auf die Entstehung von Brustkrebs wirkt E4/DRSP neutral oder sogar protektiv.¹¹

Ein Beispiel für einen weiteren neuen Ansatz ist Kelzy®. Die Pille enthält eine Kombination aus 20μg EE und 2mg Dienogest (DNG). Sie ist im vergangenen Jahr als erste Verhütungspille mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in Deutschland zugelassen worden. Durch die Retardwirkung sollen ein besserer «steady state» der Plasmakonzentrationen und damit eine Verminderung von Hormonschwankungen erreicht werden. Die Verabreichung erfolgt wie bei E4/DRSP im 24/4-Schema. Kelzy® hat einen Pearl Index (PI) von 0,2 und ein stabiles Blutungsmuster. Es ist trotz der niedrigen EE-Dosis auch für jüngere Patientinnen geeignet und bietet dank der antiandrogenen Partialwirkung von DNG eine wertvolle neue Option im Bereich der CHCs.¹² Dies ist besonders erwähnenswert vor dem Hintergrund, dass bestimmte antiandrogene Gestagene wie Cyproteronacetat (CPA), Medroxyprogesteronacetat (MPA) und Chlormadinonacetat (CMA) kürzlich mit einem erhöhten Meningeom- und TE-Risiko assoziiert wurden.^13–15

Ein durch die Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2018 zugelassener Vaginalring (Annovera®) mit Segesteronacetat (SGA) und EE könnte in der Zukunft auch in Europa eine Rolle spielen. Der Ring ist für ein ganzes Jahr zur Verhütung zugelassen und muss im Gegensatz zu den bei uns bekannten Präparaten nicht gekühlt werden.^6,7

Twirla® ist ein neues Verhütungspflaster mit EE und Levonorgestrel (LNG). Kombinationspräparate mit EE/LNG haben nach aktueller Datenlage das niedrigste TE-Risiko. Damit ist Twirla® eine interessante Option. Bei Frauen mit Adipositas ist Vorsicht geboten, da die kontrazeptive Sicherheit bei erhöhtem «body mass index» (BMI) nicht gewährleistet ist.^6,7,16

Im Bereich der CHCs hat es also interessante Neuentwicklungen gegeben (Pillen, Ring und Pflaster). Sie bieten wertvolle Alternativen, um eine Methode noch besser und gezielter an das Profil und den Kontext einer Anwenderin anpassen zu können.¹⁷ Trotz der Innovationen muss bei allen Kombinationspräparaten weiterhin das TE-Risiko berücksichtigt werden.

Gestagenmonopräparate («POCs»)

Im Unterschied zu den CHCs besteht bei den «progestin-only contraceptives» (POCs) kein erhöhtes TE-Risiko.⁵ Mit Slinda® wurde 2021 in Deutschland und 2022 in der Schweiz eine neue «progestin-only pill» (POP) zugelassen. Slinda enthält 4mg DRSP und wird wie E4/DRSP und EE/DNG im 24/4-Schema eingenommen. In zahlreichen Studien konnten eine hohe kontrazeptive Effektivität und Sicherheit sowie Anwenderinnenzufriedenheit nachgewiesen werden.^18–21 DRSP als Monopräparat kann gefahrlos in der Stillzeit und bei Frauen mit Adipositas angewendet werden. Auch in der Adoleszenz ist die Pille eine sichere Option, weil die Östrogenlevel unter der Einnahme im Bereich der knochenerhaltenden Wirkung liegen.^22–24 Durch die lange HWZ von DRSP kann eine vergessene Pille um bis zu 24 Stunden später eingenommen werden. Im Unterschied dazu erlaubt die POP mit Desogestrel (DSG) nur eine verspätete Pilleneinnahme von etwa 12 Stunden.^25,26

Ein ganz entscheidendes Merkmal der neuen POP ist das einzigartige Gestagenprofil von DRSP. Waren bei den POCs bisher nur Präparate mit androgenen Partialwirkungen verfügbar, so steht mit Slinda® nun auch ein antiandrogenes und antimineralokortikoides Monopräparat zur Verfügung. Es ist damit eine Option bei Patientinnen mit Risikofaktoren (RF) und Androgenisierungserscheinungen.¹

Lang wirksame reversible Kontrazeptiva («LARCs»)

Im Bereich der «long-acting reversible contraceptives» (LARCs) gibt es einige vielversprechende Innovationen. Zu nennen sind hier «biodegradable implants» (BDI) und injizierbare Mikrosphären. Beide Verfahren setzen kontrolliert Hormone frei und erübrigen nach der Applikation die Entfernung, die bei heute handelsüblichen Stäbchen und Spiralen erforderlich ist.²⁷ Zusätzlich in Entwicklung und Erforschung sind individuell angepasste Spiralen und Vaginalringe, die mit 3D-Druckmethoden hergestellt wurden.²⁷

Microchips können subkutan implantiert werden und LNG zur Verhütung freisetzen. Sie passen die LNG-Dosis den individuellen Serumhormonkonzentrationen an und können so die Ovarialfunktion gezielt hemmen. Auch sogenannte Mikronadel-Pflaster mit kontrollierter und subkutaner LNG-Freisetzung über einen längeren Zeitraum werden aktuell erforscht.²

Bei den hormonfreien LARCs haben sich in Tierexperimenten IUP mit einer sogenannten «Mikrokupfer-Polymermatrix» als wirksam erwiesen. Die Verwendung solcher Spiralen soll zu einer Verminderung der Nebenwirkungen führen, die bei der Anwendung von herkömmlichen Kupferspiralen bekannt sind (u.a. Hyper- und Dysmenorrhö).²⁸

VeraCept® ist eine hormonfreie Spirale, die nur sehr niedrig dosiert Kupfer enthält und durch eine Nickel-Titan-Legierung elastischer ist. Neben einer vereinfachten Einlage kommt es auch hier seltener zu Nebenwirkungen.²

Die Einlage von Intrauterinpessaren (IUP) kann generell eine Herausforderung sein und wird von der Anwenderin oftmals als unangenehm empfunden. Ein zervikaler Saugstabilisator mit dem Namen Carevix™ soll die Einlage erleichtern. Bisherige Studien haben vielversprechende Ergebnisse geliefert.²⁹

Nichthormonelle Verhütungsmethoden («NHCs»)

Vaginalgele mit spermizider und somit kontrazeptiver Wirkung können nicht nur die Zellmembran der Spermien, sondern auch das Vaginalepithel der Frau schädigen. Dies ist insbesondere bei Anwenderinnen mit einem erhöhten Risiko für «sexually transmitted infections» (STIs) ein Problem.⁷ Mit Phexxi® wurde im Mai 2020 ein neues Präparat in den Vereinigten Staaten zugelassen, das die Vaginalwand nicht angreift und zusätzlich mikrobizide Wirkung hat. Es enthält eine Zusammensetzung aus Milch- und Zitronensäure sowie Kaliumbitartrat («Weinstein»).^6,7

Das Kondom für die Frau hat in einer kürzlich veröffentlichten Studie eine Renaissance erlebt. Das Vaginalkondom hat die Form eines Tampons und expandiert nach vaginaler Einlage durch Kontakt mit der Scheidenflüssigkeit. Etwa 85% der Anwenderinnen gaben an, dass sie das Präparat einer Freundin weiterempfehlen würden.³⁰

Ovaprene® ist ein spermizid wirksamer Vaginalring mit Netzbarriere, der aktuell in klinischen Studien getestet wird. Der Silikonring enthält Eisengluconat, welches die Spermienmotilität einschränkt. Ein Polymernetz verhindert zusätzlich das Eindringen von Spermien in den Gebärmutterhals.²

Von zunehmender Bedeutung sind im Bereich der «non-hormonal contraceptives» (NHCs) die zyklusorientierten oder -kontrollierten Verfahren, auch durch die weltweite Verbreitung und Anwendung von Smartphones. «Natural Cycles» ist eine Applikation, die im Jahr 2018 durch die FDA zugelassen wurde. Sie verwendet Faktoren wie Menstruationszyklus, Basaltemperatur und körperliche Symptome. Bei korrekter Anwendung wird ein PI zwischen 0,7 und 5,2 erreicht.^2,31

Weitere Innovationen

Bei den sogenannten «multipurpose prevention technologies» (MPTs) werden Kontrazeptiva mit antiretroviralen Medikamenten zur Präexpositionsprohylaxe kombiniert. In Erforschung und Entwicklung sind Vaginalfilme, Pillen, Spritzen und Implantate. Besonders in Risikogebieten und bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen könnte diese Technologie eine wichtige Rolle spielen.^2,32

Die Verwendung von Nanotechnologie gewinnt auch im Bereich der Kontrazeption zunehmend an Bedeutung. Beispiele für eine mögliche Anwendung sind die gezielte Medikamentenverabreichung und kontrollierte Freisetzung von Hormonen mithilfe von Nanoträgern sowie die durch physikalische Stimulation unterstützte Vasektomie mithilfe funktioneller Nanomaterialien.³³

Kontrazeption beim Mann

Für den Mann gibt es lediglich zwei Verhütungsmethoden: Das Peniskondom und die Vasektomie. Warum ist das so? Es ist bekannt, dass die Testosteronapplikation mit oder ohne zusätzliche Gestagengabe zu einer Einschränkung der Spermatogenese und somit auch Fertilität beim Mann führt.³⁴ Dieser Mechanismus kann zur Verhütung verwendet werden, ist aber gleichzeitig mit ausgeprägten Nebenwirkungen wie Depressionen, Libidoverlust und einer potenziell irreversiblen Schädigung der Spermatogenese verbunden.³⁵

Verschiedene Studien wurden mit modifizierten Androgenen durchgeführt, die systemisch begrenzt wirken. Man erhoffte sich hierdurch geringere Nebenwirkungen bei den Probanden. Die Androgene zeigten jedoch ungünstige Eigenschaften (limitierte periphere Konversion in aktive Metaboliten, nahrungsabhängige intestinale Resorption).^34,36,37

Nesteron, das dem bereits oben erwähnten SGA entspricht, wird aktuell in der Kombination mit Testosteron beim Mann untersucht. Eine transdermale Anwendung von SGA und Testosteron führt zu deutlich eingeschränkten Spermienkonzentrationen von etwa 1Mio./ml (Normwert ≥16Mio./ml) bei simultan günstigem Nebenwirkungsprofil. Es ist denkbar, dass sich diese Kombination als erstes hormonelles Verhütungspräparat für den Mann etabliert.^38,39

Nichthormonelle Substanzen werden in präklinischen Studien auf die kontrazeptive Wirksamkeit beim Mann untersucht (z.B. Eppin).³⁷ Besonders die Inhibitoren der löslichen Adenylylcyclase und Serin/Threonin-Kinase 33 standen kürzlich im medialen Fokus. Beide hemmen in Tierversuchen reversibel die Spermienmotilität und könnten in Zukunft in einer «Pille für den Mann» resultieren.^40,41

Okklusive Samenleitermethoden (SLM) werden aktuell nicht routinemässig zur Verhütung empfohlen. Ein Beispiel hierfür ist das Samenleiterventil von Clemens Bimek.⁴² Die Samenleiterokklusion durch Silikone und Polyurethrane haben sich aufgrund chronischer Entzündung und potenziell irreversibler Schädigung der Fertilität nicht als sinnvoll erwiesen.³⁷

Insgesamt gibt es bislang nur wenige Verhütungsmethoden für den Mann, weshalb ein erhöhter Bedarf an weiterer Forschung besteht.

Literatur: