Paradigmenwechsel zu Erstlinien-Luspatercept bei LR-MDS-assoziierter Anämie

Wie in der MEDALIST-Studie gezeigt wurde, kann mit Luspatercept die Erythropoese verbessert werden. In der Phase-III-Studie COMMANDS wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) bei ESA-naiven transfusionsabhängigen Patient:innen mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) verglichen.

Patient:innen mit Niedrigrisiko-MDS ohne Ringsideroblasten und mit geringer Transfusionslast können von Luspatercept profitieren, indem die Plättchen- und Neutrophilenzahlen erhöht werden. Beim EHA-Kongress wurden Ergebnisse einer präspezifizierten Zwischenauswertung zur Wirksamkeit und Sicherheit der offenen, randomisierten Phase-III-Studie COMMANDS präsentiert. Verglichen wurde Luspatercept versus Epoetin alfa bei ESA-naiven Patient:innen mit transfusionsabhängigem Niedrigrisiko-MDS (LR-MDS). Das Ansprechen wurde nach 169 Tagen und anschließend alle 24 Wochen kontrolliert. Der Komposit-primäre Studienendpunkt war eine Transfusionsunabhängigkeit für ≥ 12 Wochen mit gleichzeitigem durchschnittlichem Hämoglobinanstieg ≥ 1,5 g/dl innerhalb der ersten 24 Therapiewochen. Die erste, hier präsentierte Zwischenauswertung war geplant, wenn 300 Patient:innen 24 Therapiewochen komplettiert oder die Therapie innerhalb der ersten 24 Wochen abgebrochen hatten.

Es konnten 356 Patient:innen in die Studie rekrutiert werden. Das mediane Alter betrug 74–75 Jahre, 39,9 % im Luspatercept-Arm bzw. 48,9 % im Epoetin-alfa-Arm waren Frauen. Zwischen der MDS-Diagnose und dem Studieneintritt lagen 8,0 bzw. 5,2 Monate. Die Transfusionslast lag bei median 3,0 Transfusionen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn. Mit 70,8 % bzw. 73,6 % hatte die Mehrheit der Patient:innen ein niedriges Risiko laut IPSS-R-Risikokriterien. Bei 73,0 % bzw. 71,9 % der Patient:innen lagen Ringsideroblasten vor. 62,4 % bzw. 55,6 % wiesen SF3B1-Mutationen auf. Der Hämoglobinwert lag bei 7,8 g/dl, die Plättchenzahl bei 230–235 10⁹/l und die absolute Neutrophilenzahl bei 2,4 bzw. 2,3 10⁹/l.

71 % versus 66 % der in die beiden Studienarme eingeschlossenen Patient:innen komplettierten 24 Therapiewochen, 46 % versus 32 % 48 Wochen. Die mediane Zeit unter Studienmedikation betrug 41,6 Wochen unter Luspatercept und 27,0 Wochen unter Epoetin alfa.

Die Daten von 301 Patient:innen wurden in die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen. 86 Patient:innen (58,5%) im Luspatercept-Arm versus 48 (31,2 %) im Epoetin-alfa-Arm erreichten den primären Endpunkt. In Subgruppenanalysen erwies sich Luspatercept als überlegen oder vergleichbar mit Epoetin alfa. Eine höhere Mutationslast beeinflusste den Therapieerfolg mit Epoetin alfa negativ, nicht aber den Nutzen der Behandlung mit Luspatercept. Insbesondere SF3B1-, SF3B1α-, ASXL1- und TET2-Mutationen waren mit einem größeren klinischen Nutzen unter Luspatercept als unter Epoetin alfa assoziiert.

Die Zeit bis zur ersten Erythrozytentransfusion war unter Luspatercept mit median 168 Tagen versus 43 signifikant verkürzt. Die Dauer der Transfusionsunabhängigkeit für ≥ 12 Wochen betrug unter Luspatercept 126,6 und unter Epoetin alfa 77,0 Wochen (HR = 0,46; 95% CI: 0,26–0,80).

Zum Therapieabbruch kam es bei 78 Patient:innen (44%) im Luspatercept- und bei 105 Patient:innen (60%) im Epoetin-alfa-Arm, hauptsächlich aufgrund von fehlender Wirksamkeit (n = 28 vs. 57). Die Nebenwirkungen waren kontrollier- und vorhersehbar. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit dem früherer Studien und den klinischen Erfahrungen.

Luspatercept sei die erste und einzige Therapie, die eine Überlegenheit gegenüber ESA im Head-to-head-Vergleich gezeigt habe, folgerten die Autoren. Die Studienergebnisse der COMMANDS-Studie bedeuten einen Paradigmenwechsel in der Behandlung der LR-MDS-assoziierten Anämie.