Relevante Verbesserung der Effektivität durch Acalabrutinib

Für ältere Patient:innen mit Mantelzelllymphom ist das BR-Regime ein verträglicher Erstlinienstandard. In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ECHO wurden vielversprechende Ergebnisse mit zusätzlichem Acalabrutinib gezeigt.

Eine intensive Erstlinientherapie führt bei fitten Patient:innen mit Mantelzelllymphom (MCL) zu lang anhaltenden Remissionen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS). Ältere und unfitte Patient:innen werden mit der verträglicheren Kombination Bendamustin plus Rituximab (BR) behandelt. Die ECHO-Studie untersuchte placebokontrolliert, ob die Gabe von Acalabrutinib bis zum Krankheitsprogress zusätzlich zu 6 Zyklen BR gefolgt von 2 Jahren Rituximab-Erhaltungstherapie das PFS verlängern kann (primärer Endpunkt). 598 Patient:innen ≥65 Jahre und mit einem ECOG PS ≤2 wurden randomisiert. Der Wechsel vom Kontrollarm in den Acalabrutinib-Arm war nach Krankheitsprogress erlaubt. Die Patient:innen waren median 71 Jahre alt und mehr als ein Viertel waren 75 Jahre und älter. Ein Ansprechen zeigten 91,0% der Patient:innen im Acalabrutinib-BR-Arm versus 88,0% im Placebo-BR-Arm. Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 66,6% versus 53,5% der Patient:innen beobachtet. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um 27% (HR=0,73; 95% CI: 0,57–0,94; p=0,0169). Im Median betrug das PFS 66,4 versus 49,6 Monate. Von 99 Patient:innen des Placebo-Arms, die eine progrediente Erkrankung hatten, erhielten 69% einen BTK-Inhibitor als nachfolgende Therapie. Das Gesamtüberleben (OS) war numerisch länger im Acalabrutinib-Arm, erreichte aber mit 32–36% Ereignissen nicht die statistische Signifikanz (HR=0,86; 95% CI: 0,65–1,13; p=0,2743). Bei 88,9% versus 88,2% der Patient:innen traten therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 auf. Fatale Nebenwirkungen erlitten 12,1% versus 10,1% der Patient:innen. Therapieassoziierte Nebenwirkungen traten unter Acalabrutinib (68,0%) und Placebo (55,6%) ähnlich häufig auf. Zum Therapieabbruch führten diese bei 42,8% versus 31,0% der Patient:innen. Eine Covid-19-Infektion trat häufiger im Acalabrutinib-Arm auf (40,7% vs. 29,6%), auch mit Grad 5 (9,4% vs. 6,7%). Aufgrund einer Covid-19-Infektion brachen 10,4% versus 6,4% der Patient:innen Acalabrutinib bzw. Placebo ab. Wurden die Covid-19-Todesfälle aus der PFS-Statistik herausgerechnet, so vergrösserte sich die Reduktion des Progressionsrisikos auf 36% (HR=0,64; 95% CI: 0,48–0,84; p=0,0017). Der Unterschied im OS vergrösserte sich ebenfalls, erreichte aber die Signifikanzgrenze nicht (HR=0,75; 95% CI: 0,53–1,04; p=0,0797).

Fazit: Acalabrutinib in Kombination mit BR resultiert in einer vielversprechenden Steigerung der Wirksamkeit bei wenig erhöhtem Sicherheitsrisiko. Ein Trend zur OS-Verlängerung ist sichtbar, obwohl mehr als 60% der progredienten Patient:innen im Placebo-Arm einen BTK-Inhibitor als Nachfolgetherapie erhielten.