ADC plus Immuntherapie erstmals besser als CTx

Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom haben eine schlechte Prognose. In der EV-302/KEYNOTE-A39-Studie wurde nun eine Verlängerung des Gesamtüberlebens mit einer chemotherapiefreien Kombination im Vergleich zur platinbasierten Therapie erreicht.

Seit Dekaden ist die platinbasierte Chemotherapie (CTx) der Standard der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom. Für die Immuntherapie als Kombinationspartner zur Chemotherapie konnte bisher kein Nutzen nachgewiesen werden. In der randomisierten Phase-III-Studie EV-302/KEYNOTE-A39 wurde nun die Kombination des Nectin-4-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Enfortumab Vedotin mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (EV+P) gegen eine Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin plus Gemcitabin) geprüft. Die Chemotherapie wurde über 6 Zyklen gegeben, Pembrolizumab für maximal 35 Zyklen und EV ohne zeitliches Limit. In die Studie wurden 886 Patient:innen mit bisher unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, unabhängig von der Cisplatin-Eignung und dem PD-L1-Expressionsstatus, eingeschlossen. Duale primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Die Patient:innen waren median 69 Jahre alt und in 54 % der Fälle Cisplatin-geeignet. 72 % wiesen Viszeralmetastasen auf. Die PD-L1-Expression war bei 58 % der Patient:innen hoch (CPS ≥ 10) und bei 42 % niedrig (CPS < 10).

Mit der chemotherapiefreien experimentellen Medikation wurde das Risiko für einen Progress um 55 % reduziert (HR = 0,45; 95% CI: 0,38–0,54; p < 0,0001). Das mediane PFS lag bei 12,5 Monaten im experimentellen und bei 6,3 Monaten im Kontrollarm. Mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab lebten nach 12 Monaten 50,7 % und nach 18 Monaten 43,9 % der Patient:innen ohne Progress, im Chemotherapiearm waren dies 21,6 % und 11,7 %. Der signifikante Vorteil wurde für alle untersuchten Subgruppen beobachtet. Auch der zweite primäre Endpunkt wurde erreicht. Mit einem Median von 31,5 Monaten versus 16,1 Monate wurde das OS durch die experimentelle Therapie nahezu verdoppelt und das Risiko zu sterben um 53 % reduziert (HR = 0,47; 95% CI: 0,38–0,58; p < 0,0001). Nach 12 Monaten betrug die OS-Rate 78,2 % versus 61,4 % und nach 18 Monaten 69,5 % versus 44,7 %. Auch bezüglich des OS wurde der Vorteil von EV+P gegenüber der Chemotherapie für alle untersuchten Subgruppen bestätigt. Eine erste nachfolgende systemische Therapie erhielten 28,9 % im experimentellen Studienarm versus 66,2 % der Patient:innen im Kontrollarm. 24,9 % der Patient:innen im EV+P-Arm wurden mit einer platinbasierten Therapie behandelt, 58,6 % im Chemotherapiearm erhielten einen PD-(L)1-Inhibitor. Das Sicherheitsprofil war insgesamt handhabbar. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit: Die EV-302/KEYNOTE-A39-Studie ist die erste Studie, in der eine Verlängerung des OS gegenüber einer platinbasierten Therapie bei nicht vorbehandelten Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom gezeigt wurde. Die Ergebnisse untermauern den Stellenwert von Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab als neuem Erstlinienstandard.