Behandlung bei vorliegenden RET-Mutationen

Die Ergebnisse der einarmigen Phase-I/II-Studie LIBRETTO-001 führten zur Zulassung des RET-Kinase-Inhibitors Selpercatinib beim fortgeschrittenen RET-mutierten MTC. Nun wurde Selpercatinib gegenüber etablierten Multikinaseinhibitoren geprüft.

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist ein seltener neuroendokriner Tumor der Schilddrüse und macht etwa 5 % aller Schilddrüsenkarzinome aus. RET-Mutationen liegen bei etwa 100 % der hereditären MTC vor, die mit multipler endokriner Neoplasie (MEN), Typ-2A- und 2B-Syndromen assoziiert sind, sowie bei 25–50 % der sporadischen MTC und bei bis zu etwa 90 % der fortgeschrittenen und metastasierten Fälle.

In der 2:1-randomisierten, offenen Phase-III-Studie LIBRETTO-531 wurde Selpercatinib gegenüber den etablierten Multikinaseinhibitoren Cabozantinib und Vandetanib im Erstliniensetting untersucht. Eingeschlossen wurden insgesamt 291 Kinaseinhibitoren-naive Patient:innen mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-mutiertem MTC. Der Wechsel zu Selpercatinib war Patient:innen des Kontrollarms bei Progress erlaubt und 24 von 58 Patient:innen, die die Kontrolltherapie abbrachen, konnten dies wahrnehmen. Bei den Patient:innen handelte es sich um median 56,0-Jährige (Sepercatinib-Arm) bzw. 53,5-Jährige (Kontrollarm), die im Median 42,7 bzw. 61,6 Monate vor Studieneinschluss diagnostiziert wurden.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war mit Selpercatinib gegenüber den Kontrolltherapien signifikant verlängert und das Risiko für einen Progress wurde um 72 % reduziert (HR = 0,280; 95% CI: 0,165–0,475; p < 0,0001). Das mediane PFS war im Selpercatinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 16,8 Monate im Kontrollarm. Der Vorteil wurde gegenüber allen untersuchten Subgruppen gesehen, einschliesslich der Kontrolltherapie mit Cabozantinib (HR = 0,215; 95% CI: 0,112–0,413) oder Vandetanib (HR = 0,479; 95% CI: 0,198–1,157). Die Zeit bis zum Therapieversagen (TFFS) war ebenfalls unter Selpercatinib signifikant verlängert (HR = 0,254; 95% CI: 0,153–0,423; p < 0,0001). Ein Ansprechen wurde bei 69,4 % versus 38,8 % der Patient:innen beobachtet, mit einem kompletten Ansprechen bei 11,9 % versus 4,1 %. Der Median bezüglich der Dauer des Ansprechens war im Selpercatinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 16,6 Monate unter den Kontrollregimen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten waren 18 Todesfälle aufgetreten. 94,8 % versus 85,7 % der Patient:innen unter Selpercatinib bzw. Cabozantinib oder Vandetanib waren zu dem Zeitpunkt noch am Leben (HR = 0,374; 95% CI: 0,147–0,949; p = 0,0312).

Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 traten bei 52,8 % versus 76,3 % der Patient:innen auf. Zu einer Dosisreduktion kam es bei 38,9 % der Patient:innen unter Selpercatinib, bei 79,2 % unter Cabozantinib und 72,0 % unter Vandetanib. 4,7 % der Patient:innen brachen Selpercatinib aufgrund von Nebenwirkungen ab versus 26,8 % die Kontrolltherapie.

Fazit: Selpercatinib, ein selektiver RET-Inhibitor, zeigte in der Phase-III-Studie LIBRETTO-531 Überlegenheit gegenüber den Multikinaseinhibitoren Cabozantinib und Vandetanib bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit. Die Ergebnisse stützen den Einsatz von Selpercatinib als Erstlinienstandard bei Patient:innen mit fortgeschrittenem RET-mutiertem MTC und unterstreichen den hohen Stellenwert der zeitlichen Biomarkertestung bei metastasierter Erkrankung.