RET-Kinase-Inhibitor bei RET-Fusions-positiven Tumoren

Die RET-Gen-Fusionen gehören zu den Alterationen, die eine therapeutische Zielstruktur darstellen. In der LIBRETTO-431-Studie wurde die Wirksamkeit eines RET-Kinase-Inhibitors in der Erstlinientherapie bei geeigneten Patient:innen untersucht.

Selpercatinib ist ein hoch selektiver RET-Kinase-Inhibitor, der in das ZNS penetrieren kann. Auf Basis der Wirksamkeitsergebnisse der einarmigen Phase-I/II-Studie LIBRETTO-001 wurde Selpercatinib für die Behandlung von Patient:innen mit RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen. Beim ESMO wurden nun Ergebnisse der randomisierten, offenen Phase-III-Studie LIBRETTO-431 vorgestellt.

Eingeschlossen wurden insgesamt 261 NSCLC-Patient:innen im Stadium IIIB–IIIC und IV mit nichtsquamöser Histologie. Zu den Einschlusskriterien gehörte die via NGS oder PCR identifizierte RET-Fusion und dass Patient:innen für die metastasierte Erkrankung noch nicht systemisch therapiert worden waren. Patient:innen mit symptomatischen Hirnmetastasen waren ausgeschlossen. 159 Patient:innen erhielten Selpercatinib, 102 Patient:innen Carboplatin oder Cisplatin, Pemetrexed und möglicherweise Pembrolizumab. Der Wechsel zu Selpercatinib bei Tumorprogress war erlaubt und wurde von 68 Patient:innen wahrgenommen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) in der mit Pembrolizumab behandelten Population (n = 212) und der ITT-Population.
Die Patient:innen der beiden Studienarme waren median 60 bzw. 62 Jahre alt und mit einem Anteil von 66 % bzw. 71 % Nie-Raucher. 95 % bzw. 92 % der Patient:innen befanden sich im Stadium IV, 19 % bzw. 22 % wiesen Hirnmetastasen auf.

Im Ergebnis wurde das Risiko für einen Progress innerhalb der Pembrolizumab-Population um 54,5 % (HR = 0,465; 95% CI: 0,309–0,699; p < 0,001) und innerhalb der ITT-Population um 52,8 % reduziert (HR = 0,482; 95% CI: 0,331–0,700; p < 0,01). Das mediane PFS lag in beiden Auswertungen bei 24,8 Monaten im Selpercatinib-Arm versus 11,2 Monate im Kontrollarm. Die Ansprechrate war mit 83,7 % versus 65,1 % höher und die Dauer des Ansprechens mit 24,2 Monaten versus 11,5 länger unter Selpercatinib verglichen mit der Kontrolltherapie. Ein intrakranielles Ansprechen erreichten 82,4 % versus 58,3 % der betroffenen Patient:innen, eine Komplettremission der Hirnmetastasen 35,3 % versus 16,7 %. Die Zeit bis zum ZNS-Progress wurde unter Selpercatinib gegenüber den Kontrollregimen verlängert, nach 12 Monaten waren 20,3 % versus 5,5 % der Patient:innen ohne ZNS-Metastasen (HR = 0,28; 95% CI: 0,12–0,68). Die Zeit bis zur Verschlechterung pulmonaler Symptome gemäss NSCLC-SAQ und der körperlichen Funktion gemäss EORTC QLQ-C30 war im Selpercatinib-Arm gegenüber dem Kontrollarm verlängert.

Die Patient:innen befanden sich median 16,7 versus 9,8 Monate unter der Studienmedikation. Therapieassoziierte Nebenwirkungen unter Selpercatinib waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil und konnten im Wesentlichen mit Dosismodifikationen gehandhabt werden. 10,1 % versus 2,0% der Patient:innen brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Fazit: Die Ergebnisse der LIBRETTO-431-Studie sprechen für Selpercatinib als Erstlinien-Standardoption für die Behandlung von RET-Fusions-positivem NSCLC. Der hohe Stellenwert der genomischen Testung zur Identifizierung von RET-Fusionen zur Zeit der Diagnose wird durch die präsentierte Datenlage unterstrichen.