Kombinationstherapie bei KRAS-G12C-mutierter Erkrankung

Die Kombination von Sotorasib (960 mg) plus Panitumumab war in der CodeBreak-300-Studie einer Zweitlinien-Chemotherapie nach Wahl des Behandlers überlegen.

Etwa 3 % der Patient:innen mit Kolorektalkarzinom sind Träger der onkogenen KRAS-G12C-Mutation. Die Kombination einer Anti-EGFR-Therapie mit einem KRAS-G12C-Inhibitor hat in der Phase-Ib-Studie CodeBreaK 101 vielversprechende Ansprechraten von 30 % erreicht. Panitumumab plus Sotorasib wurden nun in der dreiarmigen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie CodeBreak 300 gegen Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib (nach Wahl des Prüfarztes) verglichen. In den beiden experimentellen Armen wurde Sotorasib in den Dosierungen täglich 960 mg und täglich 240 mg plus jeweils 6 mg/kg Panitumumab, q2w, gegeben. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Es wurden 160 Patient:innen in die CodeBreak-300-Studie eingeschlossen. Entsprechend den Einschlusskriterien waren die Patient:innen in ≥1 vorangegangenen Therapielinien behandelt worden und waren unter oder nach Fluoropyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin progredient. 83–87 % der Patient:innen in den drei Therapiearmen hatten bereits ≥2 Therapielinien erhalten, mehrheitlich eine Chemotherapie und eine antiangiogene Therapie.

Im Ergebnis wurde für die experimentellen Arme mit Sotorasib gegenüber der Kontroll-Chemotherapie ein signifikant verlängertes PFS gesehen, wobei die Kombination mit höherer Sororasib-Dosierung das beste Ergebnis erzielte. Im Median betrug das PFS 5,6 (960 mg), 3,9 (240 mg) und 2,2 (Kontrolle) Monate. Das Risiko für einen Progress wurde mit der 960-mg-Dosierung um 51 % (HR: 0,49; 95 % CI: 0,30–0,80, p = 0,006) und mit der 240-mg-Dosierung um 42 % (HR: 0,58; 95% CI: 0,36–0,93; p=0,030) gegenüber dem Kontrollarm reduziert. Ein Ansprechen wurde bei 26 % versus 6 % versus 0 % der Patient:innen beobachtet, eine Krankheitskontrolle bei 72 % versus 68 % versus 46 %. Eine Tumorschrumpfung jedweden Ausmasses konnte bei 81 % versus 57 % versus 20 % der Patient:innen festgestellt werden. Die Ergebnisse zum OS waren mit 55 Ereignissen (35 %) noch nicht reif. Sotorasib (in beiden Dosierungen) plus Panitumumab wurde gut vertragen. Es gab keine neuen Sicherheitssignale und keine fatalen Nebenwirkungen.

Fazit: Sotorasib sollte beim Kolorektalkarzinom, wie auch beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom gesehen, in einer Dosierung von 960 mg Anwendung finden. In Kombination mit Panitumumab ist Sotorasib 960 mg ein potenzieller neuer Standard für Patient:innen mit chemorefraktärem, KRAS-G12C-mutiertem metastasiertem Kolorektalkarzinom.