Biomarker in der Synovia: Potenzial für eine individualisierte Behandlung

Synoviabiopsien bieten die Möglichkeit, Biomarker zu finden, die endlich auch für rheumatoide Arthritis eine individualisierte Therapie ermöglichen würden, wie das schon bei vielen Krebskrankheiten der Fall ist. Ein Ansatz von Forschern aus Grossbritannien ist interessant, brachte aber nicht das erwünschte Ergebnis und zeigt, dass die personalisierte Therapie bei rheumatischen Krankheiten offenbar komplexer ist als bei Krebs.¹

Krankheitsmodifizierende Medikamente haben den Verlauf von rheumatoider Arthritis deutlich gebessert, aber immer noch sprechen 4 von 10 Patienten nicht auf die Behandlung an. In Anbetracht potenzieller Nebenwirkungen und der hohen Kosten der Medikamente ist es dringend notwendig, nach Markern zu suchen, die das Ansprechen auf eine Therapie vorhersagen und eine individualisierte Behandlung ermöglichen. Eine Forschergruppe um Dr. Felice Rivellese und Dr. Alessandra Nerviani von der Queen Mary Universität in London hoffte, solche Marker im Synoviagewebe zu finden. Sie fokussierten sich in ihren zwei parallelen, randomisierten Phase-III-Studien STRAP («stratification of biological therapies for rheumatoid arthritis by pathobiology») und STRAP-EU auf die Menge an B-Zellen als potenziellen Biomarker.¹

Durchgeführt wurden die Studien in 26 universitären Zentren in Grossbritannien, Belgien, Italien, Portugal und Spanien. Eingeschlossen waren 221 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die nicht adäquat auf konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Medikamente (DMARDs) angesprochen hatten und Kandidaten für biologische DMARDs waren.

Nach ultraschallgesteuerter Punktion des klinisch aktiven Gelenkes und Gewinnung von Synoviagewebe wurde dieses histopathologisch untersucht und die Spiegel an CD20+-B-Zellen, stark ausdifferenzierten Plasmazellen (CD138+), T-Zellen und Makrophagen wurden bestimmt. Patienten mit einem CD20-Score von ≥2 und mit CD20-B-Zell-Aggregaten wurden als «B-Zell-reich» klassifiziert und diejenigen mit einem CD20-Score von <2 als «B-Zell-arm». Primäres Ziel der Studie war, zu untersuchen, ob bei den B-Zell-armen Patienten Etanercept oder Tocilizumab wirksamer sind als Rituximab.

Damit bauten die Forscher auf ihre vorangehende Studie R4RA aus dem Jahr 2021 auf.² Hier wurden 164 Patienten mit rheumatoider Arthritis gemäss Befund in der Synoviabiopsie ebenfalls in B-Zell-reich und B-Zell-arm eingeteilt und in jeweils zwei Behandlungsgruppen randomisiert. 83 erhielten Rituximab und 81 Tocilizumab. Bei Patienten mit wenigen oder keinen B-Zell-Signaturen schien der Interleukin-6-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab damals effektiver zu sein als Rituximab, das zur B-Zell-Depletion führt. So erreichten damals mehr Patienten eine 50%ige Verbesserung im Clinical Disease Activity Index (CDAI50%): mit Rituximab 12 von 33 Patienten (36%), mit Tocilizumab 20 von 32 Patienten (63%; p=0,035).

Primärer Endpunkt der aktuellen Studien STRAP und STRAP-EU war eine Reduktion der Krankheitsaktivität um 20% (ACR20). 121 Patienten wurden nach der Biopsie als B-Zell-arm eingestuft und 100 als B-Zell-reich. Die B-Zell-armen Patienten erhielten randomisiert Etanercept (41 Patienten), Tocilizumab (36) oder Rituximab (44). Nach 16 Wochen hatten vergleichbar viele Patienten auf die Medikamente angesprochen; im primären Endpunkt zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Etanercept und Tocilizumab auf der einen Seite und Rituximab auf der anderen Seite. Mit Etanercept oder Tocilizumab erreichten 46 der 77 Patienten den primären Endpunkt (60%) und mit Rituximab 26 von 44 (59%). Der Unterschied war, wie leicht zu erkennen ist, nicht signifikant (p=0,97).

Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich in den drei Gruppen nicht. Mit strengeren Kriterien bezüglich Therapieerfolg schnitten aber Etanercept und Tocilizumab in bestimmten sekundären Endpunkten besser ab als Rituximab, und zwar im ACR50, im ACR70, im Krankheitsaktivitäts-Score DAS28 und im klinischen Krankheitsaktivitäts-Score CDAI.

Das Fazit der Autoren: Eine Stratifizierung der Patienten gemäss B-Zell-arm und B-Zell-reich nach Synoviabiopsie half nicht, das Ansprechen auf Rituximab bei den B-Zell-armen Patienten vorherzusagen. Die Analyse des Synoviagewebes habe zwar Potenzial, aber statt einer binären Stratifizierung in B-Zell-reich und B-Zell-arm sollten mehrere molekulare und histologische Marker kombiniert werden.