Ce que nous savons vraiment et où commence le mythe

On sait depuis longtemps que l’insuffisance rénale chronique s’accompagne d’une acidose métabolique. Mais conditionne-t-elle aussi sa progression? Et les personnes concernées peuvent-elles vraiment être aidées par un traitement alcalin? Fait ou mythe – la Pre Dre méd. Nilufar Mohebbi, Zurich, a donné un aperçu des données probantes actuelles tirées d’études lors du forum d’experts FOMF WebUp Update Nephrologie.

Existe-t-il suffisamment de données probantes pour traiter l’acidose métabolique chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC)? C’est la question que N.Mohebbi a posée au début de son exposé. L’acidose métabolique (AM) en cas IRC est une complication typique, et une substitution en bicarbonate est certes une pratique courante, mais sans avoir examiné les différentes études existantes afin de différencier plus précisément ce qui relève du fait et ce qui tient plutôt du mythe, a déclaré l’intervenante. Dans cette optique, elle a tout d’abord mis en lumière la question qui s’est posée ces dernières années, à savoir si l’AM entraîne également une progression de l’IRC, que ce soit en cas d’IRC dans des reins natifs ou après une transplantation rénale.

L’acidose métabolique détériore-t-elle la fonction rénale?

Dès 2010, une grande cohorte (étude CRIC¹) de près de 4000 personnes atteintes d’IRC de stade 2–4 a été évaluée aux États-Unis afin de déterminer l’influence de l’AM (bicarbonate sérique <22mmol/l) sur la mortalité, la fonction rénale et les événements cardiovasculaires. «Ici, le lien était en effet très clair: plus le bicarbonate est bas, plus les événements rénaux tels que la dialyse sont fréquents», a résumé N. Mohebbi. La même observation a été faite en 2013 dans une cohorte encore plus grande présentant des caractéristiques similaires de l’IRC (étude MDRD²). «Le risque d’insuffisance rénale était significativement plus élevé, avec un rapport de risque de 2,76, lorsque le bicarbonate était <20mmol/l. Ce n’est qu’à partir de valeurs de bicarbonate d’au moins 26mmol/l qu’il n’y avait plus de risque accru.» D’autres études d’observation rétrospectives ont également montré que l’AM était associée à un moins bon résultat rénal et à une augmentation de l’IRC.

En ce qui concerne la présence d’AM chez les receveur d’une greffe rénale, une méta-analyse³ portant sur 6 études individuelles a montré des prévalences assez élevées, allant de 12% à 58%. «Les variations des valeurs de prévalence sont dues à l’hétérogénéité de la population étudiée, car les différentes études ont utilisé des valeurs de bicarbonate différentes pour définir l’acidose métabolique», a expliqué l’intervenante. Une étude rétrospective multicentrique⁴ menée ultérieurement et publiée en 2017 ayant porté sur 2318 receveurs de greffe rénale coréens a ensuite montré que même si le DFGe était encore relativement bon (30–60ml/min), une AM avec des valeurs de bicarbonate <22mmol/l apparaissait déjà dans 30–70% des cas. En ce qui concerne la survie du greffon au fil du temps, il est également apparu que les personnes présentant des taux de bicarbonate <22mmol/l présentaient un taux de perte de greffon significativement plus élevé que les personnes présentant des taux de bicarbonate normaux (22,0–29,9 mmol/l) ou elevés (≥30mmol/l; p<0,001).

«Nous avons alors mené notre propre étude auprès de personnes ayant reçu une greffe de rein à Zurich»,⁵ selon N. Mohebbi. Dans cette population, la prévalence de l’AM (bicarbonate <22mmol/l) était de 63% immédiatement après la greffe et s’est stabilisée autour de 35% la première année après la greffe. Ici aussi, une association significative a été observée entre les faibles valeurs de bicarbonate et les faibles valeurs de DFGe (p=0,029). Afin de pouvoir évaluer les effets à plus long terme, les 430 patients zurichois ont finalement été suivis pendant 5 ans.⁶ «Nous avons ainsi pu montrer, tant pour la mortalité que pour la perte du greffon, que le risque est accru pour les deux en présence d’AM. Pour chaque augmentation de 1mmol/l du bicarbonate sérique, le hazard ratio de perte de greffon diminue de 12% et celui de décès de 21%», a résumé l’experte en présentant les résultats de l’étude. «Nous avons donc déjà une forte indication qu’il ne s’agit pas seulement d’une association entre l’acidose métabolique et la détérioration de la fonction rénale, mais qu’il existe également un lien de cause à effet, mais c’est néanmoins loin d’être une preuve», a-t-elle conclu. En effet, il existe également une étude réalisée en Allemagne dont les résultats sont négatifs à cet égard. Sur la base des données de l’AOK⁷ concernant les receveurs de greffe rénale, aucune association n’a pu être établie entre le diagnostic d’acidose et les paramètres de résultat que sont le décès, la perte du greffon et les fractures. Et les personnes suivant un traitement alcalin présentaient même une incidence accrue de pertes de greffons.

«En rassemblant toutes les données d’études dont nous disposons à ce jour, nous pouvons définitivement considérer comme un fait l’association de l’AM avec la fonction rénale dans l’IRC native et après une transplantation rénale», a résumé N. Mohebbi. «Cela justifie aussi le fait d’avoir mené des études d’intervention à l’étape suivante: pour obtenir des indications sur la causalité et pouvoir éventuellement aider les personnes concernées de manière préventive.»

Substitution alcaline en cas d’IRC native: utilité ou cosmétique?

Dans le modèle animal, on a constaté dès 1985 chez les rats sous traitement alcalin moins de dilatations tubulaires ainsi que de fibrose interstitielle dans la biopsie rénale.⁸ Après l’introduction des iECA, cette étude a également été répétée en 2004 sur des animaux.⁹ On a alors comparé des animaux avec opération factice avec 4 groupes d’animaux néphrectomisés (NFX): NFX seul, NFX plus captopril (CAP), NFX plus traitement alcalin avec citrate (CIT) et NFX plus CAP plus CIT. Il est apparu que les scores pour la glomérulosclérose et l’atrophie tubulaire interstitielle étaient les plus favorables sous le traitement combiné NFX+CAP+CIT, mais qu’ils étaient également bons pour le NFX plus traitement alcalin sans iECA. Plusieurs études ont donc été menées par la suite sur le traitement alcalin chez l’humain.

Dans une méta-analyse de 2021 portant sur 15 études individuelles dans lesquelles l’influence d’un traitement alcalin sur la fonction rénale a été évaluée, un effet positif du bicarbonate sur la fonction rénale a pu être constaté (différence moyenne standardisée de 0,26; IC à 95%: 0,13–0,40), malgré des limites (nombre de cas parfois réduit, temps de suivi court ou absence de contrôle par placebo).¹⁰

Dans un résumé d’études d’intervention sur le traitement alcalin chez les personnes atteintes d’IRC datant de 2021, la fonction rénale n’était toutefois qu’un critère d’évaluation secondaire dans 5 des 6 études reçues – ce qui en limite nettement la portée.¹¹ La seule étude avec un critère d’évaluation primaire rénal (doublement de la créatinine, nécessité d’un traitement de substitution rénale) était l’étude italienne UBI, une étude ouverte, randomisée selon un rapport 1:1, multicentrique et contrôlée.¹² Sur les 795 patients de l’étude atteints d’IRC de stade 3 à 5 et présentant des valeurs de bicarbonate comprises entre >18 et <24mmol/l, 381 avaient reçu du bicarbonate deux fois par jour avec une valeur cible de 24–28mmol/l. Par rapport au groupe de soins standard, des taux significativement plus faibles de doublement de la créatinine (p<0,0001), de mortalité totale (p=0,016) et de nécessité de dialyse (p=0,0048) ont été observés sur une période de 36 mois chez les personnes traitées par bicarbonate – avec une atteinte avérée des valeurs cibles du bicarbonate. Le fait que l’étude n’ait pas été contrôlée par placebo ou en aveugle et que le traitement dans les différents centres n’ait pas été effectué selon des protocoles de traitement standardisés est toutefois un facteur limitant. «Nous disposons donc d’un grand nombre de données montrant une association, mais actuellement, de facto, une seule étude bien menée chez des personnes atteintes d’IRC indique qu’un traitement par bicarbonate pourrait réellement stopper la progression de l’insuffisance rénale. Si l’on adopte un point de vue plus critique, on pourrait dire qu’à l’heure actuelle, nous avons peut-être un peu plus de mythes que de faits et que nous avons donc définitivement besoin de plus d’études», a résumé N. Mohebbi.

Même dans l’élaboration actuelle de la mise à jour du «Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease 2012» de la KDIGO, le chapitre «3.4 Acidose» devra probablement être adapté en raison du niveau de preuve encore insuffisant dans les recommandations, a-t-elle ajouté.

Substitution alcaline en cas de greffe rénale – aucun bénéfice rénal dans la première étude

Il n’existait jusqu’à présent aucune donnée d’étude ni aucune directive sur le traitement par bicarbonate chez les receveurs de greffe rénale. «Afin d’obtenir un peu plus de preuves à ce sujet, nous avons mené à Zurich une étude prospective multicentrique, randomisée et en aveugle des patients portant sur 242 sujets – la seule étude d’intervention à ce jour sur le traitement alcalin chez les receveurs de greffe rénale atteints d’IRC et dont le critère d’évaluation primaire est la fonction rénale.» Ont été incluses des personnes présentant des taux de bicarbonate ≤22mmol/l, un DFGe de 15–89ml/min/1,73m² et une fonction de greffe stable au cours des 6 mois précédents.¹³ Parmi elles, 120 ont reçu du bicarbonate de sodium et 121 un placebo, pendant 2 ans. L’analyse en intention de traiter qui a suivi a certes montré une augmentation significative du bicarbonate sérique dans le groupe sous traitement actif, mais aucune différence n’a pu être observée entre les groupes pour le critère d’évaluation primaire, à savoir la pente du DFGe basée sur la créatinine. Le traitement alcalin n’a pas non plus montré d’avantage dans les analyses de sous-groupes concernant l’immunosuppression, la valeur de base du DFGe, le taux de bicarbonate de base ou l’âge du greffon.

«En résumé, on peut donc dire que l’AM est associée à une progression de l’insuffisance rénale, ou à une diminution de la fonction du greffon ainsi qu’à une mortalité chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale chronique, qu’il s’agisse de reins natifs ou transplantés. C’est un fait. Le traitement de l’acidose, par exemple par bicarbonate de sodium, est sûr, bien toléré et peu coûteux – dans aucune des études, il n’y a eu de dérapages tensionnels pertinents, de surcharges volumétriques, d’insuffisance cardiaque, d’hospitalisations ou autres. Il n’existe cependant pas encore suffisamment de données de qualité pour déterminer si le traitement alcalin peut réellement ralentir la progression de l’insuffisance rénale et des études supplémentaires sont nécessaires à cet égard. Chez les personnes présentant une acidose après une greffe rénale, le premier essai contrôlé randomisé n’a pas encore pu montrer de différence dans la pente du DFGe pendant une durée de traitement de deux ans», a résumé N. Mohebbi en évoquant l’état actuel des connaissances.

«À l’avenir, il faudra certainement voir si notre définition de l’AM par le taux de bicarbonate est vraiment pertinente ou si nous devrions peut-être intervenir beaucoup plus tôt dans la genèse de l’acidose, c’est-à-dire avant même la chute du bicarbonate sérique, en utilisant des paramètres comme l’ammonium ou le citrate dans l’urine.»