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Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Definition, Ursachen und Diagnostik
<p class="article-intro">Obwohl jedem Arzt bekannt ist, dass das nephrotische Syndrom (NS) Ausdruck einer Nierenerkrankung ist, wird es häufig übersehen oder verzögert diagnostiziert. Um Patienten mit einem NS adäquat zu therapieren und dadurch Komplikationen zu vermeiden, ist eine rechtzeitige Diagnosestellung wichtig.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Das nephrotische Syndrom (NS) ist ein seltenes Krankheitsbild, welches von diversen primären und sekundären Nierenerkrankungen verursacht wird.</li> <li>Bei Verdacht, z.B. bei Patienten mit Ödemen unklarer Ätiologie, sollten das Kreatinin und die Eiweissausscheidung im Urin, z.B. anhand der UPCR, bestimmt werden.</li> <li>Um eine adäquate Therapie zu gewährleisten, muss die Ursache des NS von einem Nephrologen abgeklärt werden.</li> </ul> </div> <p>Der Begriff nephrotisches Syndrom (NS) beschreibt die Assoziation von schwerer Proteinurie (>3,5g/d), Hypalbuminämie (<25g/l), peripheren Ödemen und Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin oft >10mmol/l). Ursache ist eine Schädigung der glomerulären Filtrationsbarriere der Niere, insbesondere der Integrität der Podozyten.<sup>1</sup> Im Folgenden soll nur auf das NS beim Erwachsenen eingegangen werden.<br /> Die Inzidenz des NS beträgt circa 2–3 Fälle pro 100 000 pro Jahr und ist damit eher niedrig.<sup>2</sup> Meist stellen sich Patienten mit Manifestationen des nephrotischen Syndroms primär beim Hausarzt vor. Gerade aufgrund der niedrigen Inzidenz wird das NS vom Nichtnephrologen häufig übersehen oder erst spät diagnostiziert. Eine Ursache hierfür ist, dass die Beschwerden, welche zur Vorstellung führen (Tab. 1), meist mit häufiger vorkommenden Erkrankungen assoziiert werden. So werden Ödeme zunächst mit einer Herzinsuffizienz, einer chronisch venösen Insuffizienz oder Therapie mit einem Kalziumantagonisten in Verbindung gebracht. Auch bei einer Thrombose oder Lungenembolie wird ein NS als Ursache meist nicht in Betracht gezogen. Weiterhin kann ein NS verpasst werden, wenn zum Ausschluss einer Nierenerkrankung lediglich die eGFR anhand des Kreatinins bestimmt wird. Diese ist bei nephrotischen Nierenerkrankungen vor allem initial häufig normal. Zum Ausschluss einer Nierenerkrankung müssen deshalb sowohl das Kreatinin als auch die Eiweissausscheidung im Urin gemessen werden (s.u.).<br /> Patienten mit einem NS müssen von einem Nephrologen abgeklärt werden. Die ursächliche Nierenerkrankung sollte mittels Nierenbiopsie identifiziert werden, da hiervon die spezifische Therapie abhängt. Die Behandlung der Komplikationen des NS ist hingegen weitgehend unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung und darf auf keinen Fall vernachlässigt werden.</p> <div> </div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_tab1.jpg" alt="" width="300" height="496" /></div> <div> <h2>Proteinurie</h2> Die <em>physiologische</em> Proteinurie beträgt maximal 150mg/d. Es handelt sich dabei vor allem um kleinmolekulare filtrierte Eiweisse, wie a1-Mikroglobulin. Trotz seiner Grösse wird auch Albumin bis zu einem gewissen Grad filtriert und in einer Grössenordnung von 4–7mg/d physiologisch ausgeschieden. Der andere Teil der Proteine im Urin ist tubulärer Herkunft. Hier ist vor allem Uromodulin (Tamm- Horsfall-Protein) zu erwähnen, das von den Zellen des aufsteigenden Teils der Henle’schen Schleife sezerniert wird.<br /> Häufigste Ursache einer pathologischen Proteinurie ist eine glomeruläre Schädigung («glomeruläre» Proteinurie). Aber auch eine tubuläre Schädigung, wie z.B. bei einer interstitiellen Nephritis, kann durch die verminderte tubuläre Rückresorption der physiologischerweise filtrierten Eiweisse zu einer Proteinurie führen («tubuläre» Proteinurie). Nicht zuletzt kann auch ein «spill-over» aus dem Plasma bei einer Paraproteinämie (meist Immunglobulin- Leichtketten) im Rahmen eines multiplen Myeloms eine Proteinurie verursachen («Überlaufproteinurie»).<br /> Eine transiente Proteinurie kann durch einen Harnwegsinfekt oder Fieber ausgelöst werden. Auch ausgeprägte körperliche Belastung kann zu einer signifikanten Proteinurie führen (bis zu 2g/d). Aus diesem Grund sollte eine Bestimmung frühestens 24 Stunden nach körperlicher Belastung erfolgen. Eine weitere benigne Form ist die orthostatische Proteinurie. Diese findet sich vor allem bei Kindern und Erwachsenen <30 Jahren. Sie zeichnet sich durch eine erhöhte Proteinausscheidung während des Tages respektive in aufrechtem Zustand aus, während die Proteinurie im Liegen, also klassischerweise in der Nacht, normal ist.<br /> Bei einer Proteinausscheidung von >3,5g/d spricht man von einer Proteinurie im nephrotischen Bereich. Dies bedeutet nicht, dass auch ein NS vorliegt (s.o.). Eine tubuläre Proteinurie beträgt selten mehr als 1–2g/d. Zudem liegt der Anteil des Albumins an der Gesamtproteinurie meist <50 % . Bei einer Proteinurie glomerulärer Genese ist der Anteil von Albumin an der Gesamteiweissausscheidung hingegen deutlich >50 % . Bei ausgeprägter Proteinurie mit nur sehr geringem Albuminanteil muss von einer Paraproteinurie ausgegangen und die entsprechende Abklärung eingeleitet werden.<br /> Wie wird die Proteinurie gemessen? Die einfachste Art, die Proteinurie semiquantitativ zu bestimmen, ist der Urinstreifentest. Hierbei ist Folgendes zu berücksichtigen: 1) Es wird vor allem Albumin detektiert. Das bedeutet, eine Paraproteinurie mit Leichtketten wird ebenso wie eine signifikante tubuläre Proteinurie übersehen oder deutlich unterschätzt. 2) Es wird die Konzentration von Albumin pro Volumeneinheit gemessen, sodass unklar ist, wie viel die Eiweissausscheidung pro Tag beträgt. Dies ist jedoch entscheidend, da die Urinkonzentration eine beträchtliche Variabilität aufweist. 3) Die Sensitivität ist moderat, d.h., die untere Detektionsgrenze beträgt ca. 150–300mg/l Albumin. 4) Die Bestimmung ist störungsanfällig und kann z.B. durch Desinfektionsmittel oder Mikroorganismen verfälscht werden.<br /><br /> Der Goldstandard ist die Bestimmung der Protein- und Albuminausscheidung im 24h-Sammelurin (24hUP). Die Bestimmung der Proteinurie erfolgt mittels physikalischer Ausfällung und Turbidimetrie und ist weitgehend unabhängig von der Art des Eiweisses. Die Bestimmung des Albumins ist spezifisch und erfolgt mittels Immunturbidimetrie. Der Nachteil der 24hUP ist, dass die Sammlung für den Patienten aufwendig ist und dass die Genauigkeit der Bestimmung von der Vollständigkeit der Sammlung abhängt. Aus diesem Grund wurde die Quantifizierung der Proteinurie mittels Urin-Protein/Kreatinin- Ratio (UPCR) oder Albumin/Kreatinin- Ratio (UACR) entwickelt. Die Berechnung beruht auf der Annahme, dass die diurnale Variabilität der Protein-/Albumin- sowie der Kreatininausscheidung im Urin verhältnismässig gering ist.<sup>3</sup> Die Kreatininausscheidung eines Erwachsenen beträgt im Durchschnitt circa 1g (11,3mmol) pro Tag. Die PCR oder ACR in g/g entspricht demnach ungefähr der täglichen Proteinurie. Bei Angabe in g/mmol muss der Quotient mit 10 multipliziert werden, um auf die tägliche Eiweissausscheidung zu kommen. Studien haben gezeigt, dass die UPCR verhältnismässig gut mit der 24hUP korreliert.<sup>4, 5</sup> Bei Patienten mit geringer Muskelmasse (also täglicher Kreatininausscheidung von <<1g/d) überschätzt die UPCR die 24hUP; bei Patienten mit hoher Muskelmasse (z.B. Bodybuilder) wird die 24hUP mittels UPCR unterschätzt. Eine neuere Studie hat gezeigt, dass bei nephrotischen Nierenerkrankungen (membranöse Nephropathie, primäre fokal-segmentale Glomerulosklerose, «Minimal Change»-Erkrankung) nur eine moderate Korrelation zwischen UPCR und 24hUP besteht. Interessanterweise war bei Patienten in dieser Studie die 24h- Kreatininausscheidung deutlich geringer als erwartet, was zum Teil wahrscheinlich die Folge eines katabolen Zustandes durch eine vorangegangene Therapie mit Glukokortikoiden war.<sup>6</sup> Aus unserer Sicht ist die UPCR für die Verlaufsbeurteilung der Proteinurie in den meisten Fällen ausreichend. Bei Erstdiagnose einer Nierenerkrankung kann initial eine UPCR überprüft und 24hUP abgenommen und so die intraindividuelle Korrelation bei einem Patienten eingeschätzt werden. Bei Patienten mit hoher oder geringer Muskelmasse, bei wichtigen therapeutischen oder diagnostischen Entscheidungen oder bei Verdacht auf Verlust von Muskelmasse durch Immobilisation oder Therapie mit Glukokortikoiden führen wir auch im Verlauf eine 24hUP-Bestimmung durch. <h2>Ursachen des nephrotischen Syndroms</h2> Die häufigsten primären glomerulären Erkrankungen, die ein NS auslösen, sind beim Erwachsenen die membranöse Nephropathie (MN), die primäre fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) und die «Minimal Change»-Erkrankung (MCD). Weniger häufig sind die membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) oder eine IgA-Nephropathie (IgAN) ursächlich.<sup>7</sup> Bei MN, FSGS und MCD müssen primäre von sekundären Formen abgegrenzt werden, da dies Auswirkungen auf das weitere Management und die Therapie hat. Insbesondere solide Tumoren, eine Hepatitis B oder ein systemischer Lupus erythematodes können eine sekundäre MN verursachen. In diesen Fällen sollte die zugrunde liegende Erkrankung spezifisch therapiert werden. Auch bei der FSGS gibt es zahlreiche sekundäre Ursachen, wovon die meisten jedoch nicht zu einem NS führen. Eine MCD ist meist idiopathisch. Seltener kann sie bei hämatologischen Neoplasien oder nach Gebrauch nichtsteroidaler Antirheumatika beobachtet werden (Tab. 2).<br /> In den letzten Jahren konnten vor allem bezüglich der Pathogenese der primären MN signifikante Erkenntnisse gewonnen werden. Beck und andere zeigten, dass bei 70 % der Patienten mit primärer MN Antikörper gegen den Phospholipase- A2-Rezeptor (Anti-PLA2R) nachweisbar sind.<sup>8</sup> Der Phospholipase-A2-Rezeptor ist auf den Podozyten exprimiert. Die Bindung der Antikörper an das Antigen führt zu einer Schädigung der Podozyten, was zu einer vermehrten Durchlässigkeit für Plasmaeiweisse führt. Die Anti-PLA2R-Antikörper haben einerseits diagnostische Bedeutung, da sie relativ spezifisch für die MN sind. Andererseits können sie zum Krankheitsmonitoring und zur Therapiesteuerung herangezogen werden.<sup>9</sup> Die Ätiologie der idiopathischen FSGS und der MCD ist jedoch weiterhin leider relativ unklar. Neuere Daten bei der MCD suggerieren eine pathogenetische Rolle von Interleukin 4, welches durch B-Zellen intrarenal freigesetzt wird. Dies würde auch die therapeutische Wirksamkeit der Rituximab- Therapie bei der steroidsensiblen Form der MCD erklären.<sup>10</sup><br /> Neben primären Formen können sekundäre Glomerulopathien als Folge von Systemerkrankungen oder anderen Schädigungen zu einem NS führen. Hier sind vor allem der Diabetes mellitus, die renale Amyloidose und der systemische Lupus erythematodes (insbesondere die membranöse Lupus-Nephritis) zu nennen (Tab. 2). Die verschiedenen Erkrankungen, welche zu einem NS führen können, zeigen eine typische Altersverteilung. Dies kann bei der Differenzialdiagnose helfen (Abb. 1).</div> <div> </div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_tab2.jpg" alt="" width="2185" height="2209" /></div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s72_abb1.jpg" alt="" width="1419" height="928" /></div> <div> <h2>Diagnostik</h2> Bei Nachweis einer nicht vorbeschriebenen signifikanten Proteinurie respektive einem NS muss der Patient zur weiteren Therapie und Behandlung einem Nephrologen zugewiesen werden. Hilfreich für die weitere Differenzierung ist die Durchführung eines mikroskopischen Urinsedimentes. Dieses kann Hinweise auf die zugrunde liegende glomeruläre Schädigung liefern. Obwohl bei einer MN oder FSGS eine leichte glomeruläre Mikrohämaturie vorhanden sein kann, ist diese eher typisch für das Vorliegen eines nephritischen Syndroms. Unter einem nephritischen Syndrom versteht man das gleichzeitige Vorliegen eines nephritischen Sediments (glomeruläre Erythrozyten oder Erythrozytenzylinder im Urin) sowie einer meist mässiggradigen glomerulären Proteinurie in Kombination mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und arterieller Hypertonie. Dies findet sich typischerweise bei IgA-Nephritis, MPGN, Nierenbeteiligung bei Vaskulitiden, proliferativer Lupus-Nephritis, Alport-Syndrom oder infektassoziierter Glomerulonephritis. Beim nephrotischen Syndrom hingegen ist das Sediment meist bland. Gelegentlich finden sich sogenannte Fettkörnchenzellen, Lipidzylinder oder Malteserkreuze im polarisierten Licht.<br /> Falls keine Kontraindikation besteht, sollte zur Evaluation der Ursache immer eine Nierenbiopsie durchgeführt werden.<br /><br /></div> <p>Lesen sie auch: <a href="1000000335">Proteinurie und nephrotisches Syndrom: Therapie<br /><br /><br /></a></p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Brinkkoetter PT et al.: The role of the podocyte in albumin filtration. Nat Rev Nephrol 2013; 9: 328-36 <strong>2</strong> Llach F: Thromboembolic complications in nephrotic syndrome. Coagulation abnormalities, renal vein thrombosis, and other conditions. Postgrad Med 1984; 76: 111-4, 116-8, 121-3 <strong>3</strong> Ginsberg JM et al.: Use of single voided urine samples to estimate quantitative proteinuria. N Engl J Med 1983; 309: 1543-6 <strong>4</strong> Ruggenenti P et al.: Cross sectional longitudinal study of spot morning urine protein:creatinine ratio, 24 hour urine protein excretion rate, glomerular filtration rate, and end stage renal failure in chronic renal disease in patients without diabetes. BMJ 1998; 316: 504-9 <strong>5</strong> Schwab SJ et al.: Quantitation of proteinuria by the use of protein-to-creatinine ratios in single urine samples. Arch Intern Med 1987; 147: 943-4 <strong>6</strong> Hogan MC et al.: The relatively poor correlation between random and 24-hour urine protein excretion in patients with biopsy-proven glomerular diseases. Kidney Int 2016; 90: 1080-9 <strong>7</strong> Hull RP, Goldsmith DJ: Nephrotic syndrome in adults. BMJ 2008; 336: 1185-9 <strong>8</strong> Beck LH et al.: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009; 361: 11-21<strong> 9</strong> De Vriese AS et al.: A proposal for a serology-based approach to membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28: 421-30 <strong>10</strong> Kim AH et al.: B cell-derived IL-4 acts on podocytes to induce proteinuria and foot process effacement. JCI Insight 2017; 2: pii: 81836</p>
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