Pelabresib/Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patient:innen

Die kombinierte Therapie mit Pelabresib und Ruxolitinib führte zu einer signifikanten Verbesserung der Splenomegalie im Vergleich zur alleinigen Ruxolitinib-Therapie. Der Anteil an Patient:innen mit SVR35- und TSS50-Ansprechen wurde mehr als verdoppelt.

Pelabresib ist ein oraler BET-Protein-Inhibitor, der die bei der Myelofibrose-Pathogenese erhöhte BET-vermittelte Genexpression reduziert. In der MANIFEST-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Pelabresib in Kombination mit dem JAK-Inhibitor (JAKi) Ruxolitinib bei JAKi-naiven Myelofibrosepatient:innen untersucht. In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie wurden 430 Patient:innen eingeschlossen. Primärer Studienendpunkt war das SVR35-Ansprechen in Woche 24.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Nach 24 Wochen zeigten 65,9% versus 35,2% der Patient:innen ein SVR35-Ansprechen (p<0,001). Die durchschnittliche Abnahme des Milzvolumens lag bei 50,6% im Pelabresib/Ruxolitinib- versus 30,6% im Placebo/Ruxolitinib-Arm. Ein Ansprechen wurde in beiden Armen gleich schnell erreicht und war bei 86,6% versus 72,2% lang anhaltend. Ein TSS50-Ansprechen in Woche 24 wurde bei 52,3% versus 46% der Patient:innen beobachtet (p=0,216). In beiden Armen wurde eine Verbesserung in allen Symptombereichen festgestellt, im Fall der Fatigue sanken die Symptome auf ein mit der Normalbevölkerung vergleichbares Niveau. Wurde die Fatigue aus der Bewertung herausgenommen, so zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen (mTSS: p=0,035). Ein duales Ansprechen bezüglich SVR35 und TSS50 in Woche 24 wiesen 40,2% versus 18,5% der Patient:innen auf. Unter der Kombinationstherapie wurde häufiger ein tiefes hämatologisches Ansprechen beobachtet. Patient:innen benötigten seltener Transfusionen und es wurden seltener Anämien als Nebenwirkungen berichtet. Das Sicherheitsprofil von Pelabresib und Ruxolitinib war im Wesentlichen vergleichbar. Im experimentellen Arm traten weniger häufig Ereignisse von Grad ≥3 auf.

Fazit: Die Kombination von Pelabresib und Ruxolitinib reduzierte die Splenomegalie signifikant im Vergleich mit der alleinigen Ruxolitinib-Therapie. Mit verbesserten Ergebnissen auch für den Symptom-Score, die Anämie und die Knochenmarkmikroumgebung wurden mit