Déséquilibre du cortisol cliniquement pertinent chez les patients atteints de cirrhose

La gravité croissante de la maladie entraîne une dysfonction de l’axe hypophyso-surrénalien chez les patients atteints de cirrhose. Un faible taux de cortisol sérique est un prédicteur indépendant d’infections bactériennes, de décompensation hépatique, d’insuffisance hépatique aiguë sur chronique et de mortalité liée au foie dans ce groupe.

Déséquilibre du cortisol dans la cirrhose

On sait depuis longtemps que le métabolisme du cortisol est perturbé chez les patients atteints de cirrhose, avec une réduction de l’activité de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 2, une diminution des taux d’élimination du cortisol libre et une réduction des taux de sécrétion maximale de cortisol.^1–4 Plusieurs études ont montré que les patients dans un état critique ou en décompensation aiguë et souffrant de cirrhose présentent souvent une insuffisance surrénale relative (IRS) avec de mauvais résultats cliniques consécutifs.^5–8 Cependant, l’axe hypophyso-surrénalien chez les patients cliniquement stables souffrant de cirrhose était peu connu jusqu’à présent.

Plan de l’étude

Fig. 1: Axe hypophyso-surrénalien

Dans une étude prospective, nous avons donc examiné les composants de l’axe hypophyso-surrénalien (Fig. 1) chez des patients stables à différents stades cliniques de la maladie hépatique chronique avancée («advanced chronic liver disease»; ACLD)⁹ ainsi que la valeur pronostique du cortisol total dans ce groupe.¹⁰

Tous les patients ambulatoires atteints d’ACLD et d’hypertension portale qui ont subi un examen des veines hépatiques dans le laboratoire d’hémodynamique hépatique du service clinique de gastroentérologie et d’hépatologie à la clinique universitaire de médecine interne III de la faculté de médecine de Vienne entre juin 2018 et mars 2020 ont été inclus. Les patients présentant un carcinome hépatocellulaire, une thrombose de la veine porte, une maladie vasculaire du foie, des antécédents de transplantation hépatique ou d’implantation d’un shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS), les patients présentant une infection active au moment de l’examen des veines hépatiques, les patients sous traitement par corticostéroïdes et bêtabloquants non sélectifs et ceux ayant déclaré une consommation d’alcool significative¹¹ au moment de la caractérisation ont été exclus.

Perturbation de l’axe hypophyso-surrénalien

Au total, 137 patients ont été inclus. Il s’agissait en grande partie d’hommes (67,9%) souffrant d’une maladie hépatique liée à l’alcool (47,4%) et dont l’âge médian était de 58,1 ans. Quelque 62,8% des participants à l’étude étaient en décompensation, dans la grande majorité des cas en raison d’une ascite.

Des taux de cortisol sérique total réduits ont été observés à mesure que la gravité de la maladie hépatique augmentait (Fig. 2). Parallèlement, la concentration sérique de la globuline liant le cortisol a diminué chez les patients atteints d’ACLD décompensée, de sorte que les taux médians de cortisol libre sont restés inchangés aux différents stades de la maladie. Parallèlement, le nombre de patients présentant un faible taux de cortisol libre (<4,8ng/ml) a augmenté avec l’évolution de la maladie (21,4% des patients compensés présentant une hypertension portale subclinique contre 42,4% de ceux ayant présenté ≥2 événements de décompensation hépatique).

Fig. 2: Taux médians de (A) cortisol sérique total, de cortisol libre et de globuline liant le cortisol, ainsi que de (B) hormone adrénocorticotrope (ACTH), d’interleukine-6 (IL-6) et d’acides biliaires à différents stades cliniques (S) de la maladie hépatique avancée (ACLD); de S0: ACLD compensée avec hypertension portale subclinique à S5: ACLD décompensée avec survenue de ≥2 événements de décompensation

Une baisse des taux médians d’ACTH a également été observée à mesure que le stade de l’ACLD progressait. Il existe donc une altération de la fonction hypophysaire qui contribue au moins à la dérégulation de l’homéostasie hormonale surrénalienne.

Influence de l’inflammation systémique et des acides biliaires

De plus, les paramètres d’inflammation systémique (IL-6) et d’acides biliaires sériques ont augmenté avec la gravité de l’ACLD. On sait que les acides biliaires ont un effet modificateur sur l’équilibre du cortisol en inhibant la sécrétion de l’hormone de libération du cortisol («cortisol-releasing hormone», CRH) et en influençant le métabolisme et le catabolisme du cortisol par l’intermédiaire du récepteur du farnésoïdeX (FXR).^12,13 De plus, l’inflammation chronique semble avoir un effet suppresseur sur l’axe hypophyso-surrénalien.¹⁴ Ces deux facteurs pourraient donc contribuer à l’expression de la perturbation croissante de la régulation du cortisol avec l’augmentation de la gravité de l’ACLD.

Cortisol sérique total inférieur et résultats cliniques

L’analyse «competing-risk regression» a permis de montrer qu’un taux de cortisol sérique total plus faible constitue un facteur de risque indépendant pour les infections bactériennes. Parallèlement, un taux de cortisol sérique total plus faible était également un facteur de risque indépendant de décompensation hépatique, d’insuffisance hépatique aiguë sur chronique et de décès lié au foie. Cela indique peut-être une réponse au stress perturbée dans un sous-groupe de patients ACLD, ce qui pourrait avoir un effet négatif sur les résultats cliniques.

L’indice de Youden a permis de déterminer un taux de cortisol total <12µg/dl comme seuil idéal pour prédire l’insuffisance hépatique aiguë et chronique chez les patients cliniquement stables atteints d’ACLD. Les patients dont le cortisol sérique total était <12µg/dl présentaient une incidence cumulée significativement plus élevée d’infections bactériennes, de décompensation hépatique, d’insuffisance hépatique aiguë et chronique et une tendance à la mortalité liée au foie.

Répercussions cliniques

En particulier chez les patients en décompensation atteints d’ACLD, on observe une dérégulation croissante de l’axe hypophyso-surrénalien avec une diminution de la concentration totale de cortisol sérique, ce qui a également un effet négatif sur les résultats cliniques et est associé à une mortalité accrue. D’autres études sont nécessaires pour déterminer si certaines populations de patients pourraient bénéficier d’interventions thérapeutiques spécifiques ou d’une surveillance plus étroite.