Systemische Sklerose

Gezieltere Therapie der Lungenfibrose

Leading Opinions

02.10.2019

Bisher lässt sich eine systemische Sklerose nicht heilen. Doch eine neue Studie vom Universitätsspital Zürich lässt hoffen, die Lungenfibrose gezielter behandeln zu können und damit die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. <hr /> Die systemische Sklerose ist eine Autoimmunkrankheit, die vor allem mit drei pathophysiologischen Veränderungen einhergeht: Mikrovaskulopathie, Aktivierung des Immunsystems mit Entzündung und Gewebsfibrose, die am häufigsten die Haut, aber auch innere Organe betreffen kann. Der Befall innerer Organe trägt massgeblich zur erhöhten Morbidität und Mortalität bei. Ein grosses Problem ist die Lungenfibrose: Durch zunehmende Atemnot ist die Lebensqualität der Betroffenen deutlich eingeschränkt. Die Fibrose ist einer der Hauptgründe, warum Patienten, die von systemischer Sklerose betroffen sind, vorzeitig sterben. Bisher wird mit Cyclophosphamid oder Mycophenolatmofetil behandelt. In den Scleroderma-Lung-Studien I und II1, 2 zeigten beide Medikamente eine kleine, aber signifikante Verbesserung der Lungenfunktion und ähnliche Reduktionen des modifizierten Rodnan-Skin-Scores (mRSS), allerdings hatte die Studie mit Mycophenolatmofetil (SLS II)2 keine Placebogruppe und Cyclophosphamid kann wegen der Toxizität nicht über längere Zeit appliziert werden. Eine Stabilisierung der Lungenfunktion wird aber auch durch Registerdaten gestützt,2, 3 deshalb werden beide Medikamente empfohlen.4 «Die Datenlage ist unbefriedigend », sagt Prof. Dr. med. Oliver Distler, Direktor der Klinik für Rheumatologie am Universitätsspital Zürich. «Aber wir verschreiben die Medikamente, weil wir bisher nichts anderes hatten.» Doch in naher Zukunft könnten Rheumatologen ihren Patienten mehr Hoffnung machen: Distler hat mit seinem internationalen Team gezeigt, dass das «small molecule» Nintedanib die Lungenfunktion etwas länger erhält als Placebo.5 «Nintedanib hat eine signifikante Wirkung auf die Lungenfibrose und verstärkt auch den Effekt von Mycophenolatmofetil», so Distler. <h2>Einsatz von Nintedanib</h2> Nintedanib ist ein intrazellulärer Hemmstoff von Tyrosinkinasen. Der Wirkstoff hemmt mehrere Signalwege in Fibroblasten, die für den narbigen Umbau der Lunge verantwortlich sind. Nintedanib wurde als Hemmstoff des Fibroblasten- Wachstumsfaktor-Rezeptors FGFR, des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor- Rezeptors VEGFR und des Plättchen- Wachstumsfaktors PDGFR entwickelt. Da diese Rezeptoren auch wichtig für die Fibroseentwicklung sind, kamen Forscher auf die Idee, es gegen idiopathische Lungenfibrose einzusetzen.6 In den zwei einschlägigen Phase-III-Studien bremste Nintedanib das Fortschreiten der idiopathischen Lungenfibrose, erkennbar daran, dass die forcierte Vitalkapazität (FVC) langsamer abnahm.7, 8 Inzwischen ist Nintedanib in der Europäischen Union und in der Schweiz zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 150 mg im Abstand von etwa 12 Stunden.9 «Obwohl die idiopathische Lungenfibrose und eine Lungenfibrose bei systemischer Sklerose andere Trigger haben, liegt eine zumindest teilweise überlappende Pathophysiologie zugrunde», sagt Distler. «Deshalb erschien es uns sinnvoll, Nintedanib auch bei systemischer Sklerose- assoziierter Lungenfibrose zu untersuchen. » Bei beiden Formen wandeln sich die Fibroblasten zu Myofibroblasten um und es kommt zu einer übermässigen Ablagerung von extrazellulärer Matrix.10 –13 In Distlers doppelblinder, randomisierter Studie bekamen 576 Patienten entweder zweimal täglich 150 mg Nintedanib oder Placebo. 139 Patienten der Nintedanibgruppe beziehungsweise 140 Placebopatienten nahmen als Grundmedikation Mycophenolatmofetil ein – das war fast jeder zweite Patient. Weniger als 8 % bzw. 5,2 % Prozent der Patienten erhielten gleichzeitig noch Methotrexat. Die Medikation konnten die Patienten bei konstanter Dosis während der Studie ad libitum während der Studie weiterführen. Laut Distler nahmen die meisten Patienten Mycophenolatmofetil durchgehend. Pro Jahr sank die FVC im Schnitt um 52,4 ml bei den Nintedanib-Patienten und um 93,3 ml in der Placebogruppe (Abb. 1). Der Unterschied von 41,0 ml pro Jahr war knapp signifikant (95 % CI: 2,9 –79,0; p = 0,04). Bei den Patienten, die zusätzlich Mycophenolatmofetil nahmen, nahm die FVC unter Nintedanib um durchschnittlich 40,2 ml pro Jahr und unter Placebo um 66,5 ml ab. Bei Studienteilnehmern ohne Mycophenolatmofetil waren es 63,9 ml bei Nintedanib und 119,3 ml bei Placebo. «Nintedanib und Mycophenolatmofetil greifen mit ihrem unterschiedlichen Wirkmechanismus an verschiedenen Stellen im Krankheitsprozess an», sagt Distler. «Vielleicht hat es Sinn, die Medikamente zu kombinieren.» Im Rodnan-Skin-Score und im Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ), mit dem sich die Beeinträchtigung der Lebensqualität bei chronischen Erkrankungen der Atemwege abschätzen lässt, unterschieden sich die beiden Gruppen nicht. «Ein klarer Hinweis darauf, dass Nintedanib auf die Lungenveränderungen bei systemischer Sklerose, aber nicht generell auf die Hautfibrose wirkt», so Distler. Nicht nachgewiesen wurde, dass Nintedanib die Lebensqualität erhöht oder die Mortalität senkt. «Beides halte ich für wahrscheinlich, es muss formal aber durch weitere Studien bewiesen werden», kommentiert Prof. Dr. med. Ulf Müller- Ladner, Direktor der Abteilung Rheumatologie & Klinische Immunologie an der Kerckhoff-Klinik im hessischen Bad Nauheim und Beirat der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie. Es lohne sich, Geld in die Erforschung solch seltener Krankheiten wie die systemische Sklerose zu investieren. «Erstens haben diese Patienten genauso ein Recht auf Forschung wie Patienten mit häufigen Krankheiten. Zweitens können wir durch die Systemische- Sklerose-Forschung viel für andere Kollagenosen lernen.» Die 41 ml Unterschied in der Abnahme der FVC würden sich auf den ersten Blick zwar wenig anhören, sagt Müller-Ladner, «aber für den Patienten ist das spürbar». Wie das in der Praxis aussieht, würde der 6-Minuten-Gehtest zeigen. «Kommt ein Patient 20 Meter weiter, ist das für ihn ein Riesenerfolg.» Müller-Ladner hofft, dass Nintendanib bei längerer Anwendung über viele Jahre das Fortschreiten der Fibrosierung aufhalten könne, die «schliesslich eine der Hauptursachen der bei systemischer Sklerose erhöhten Mortalität» sei. Nebenwirkungen traten in der Studie – wie zu erwarten – häufiger unter Nintedanib auf, am öftesten wurden Diarrhöen dokumentiert. 75,7 % der Patienten berichteten über Durchfall, bei den Placebopatienten waren es nur 31,6 %. Die meisten beschrieben den Durchfall als milde bis moderat. Unter Nintedanib kam es zudem häufiger zu einer Erhöhung der Transaminasen (4,9 % vs. 0,7 %). «Mit den Nebenwirkungen kann man umgehen», sagt Müller-Ladner. «Ist der Durchfall zu stark, kann man die Dosis reduzieren.» Hersteller Boehringer-Ingelheim hat im März 2019 den Antrag auf Zulassung zur Behandlung der mit systemischer Sklerose assoziierten Lungenfibrose bei der EMA, der FDA und der Swissmedic gestellt.14 Das FDA Advisory Committee empfiehlt die Zulassung von Nintedanib bei systemischer Sklerose mit assoziierter interstitieller Lungenerkrankung.15 «Sobald Nintedanib für diese Indikation zugelassen ist, würde ich meine Patienten damit behandeln», so das Fazit von Prof. Müller-Ladner.   <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Ortho_1903_Weblinks_lo_ortho_1903_s58_abb1.jpg" alt="" width="300" height="583" />   Lesen sie auch: <a href="https://ch.universimed.com/fachthemen/1000001887">«Ein klares Signal»</a> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Tashkin DP et al.: N Engl J Med 2006; 354: 2655-66 2 Tashkin DP et al.: Lancet Respir Med 2016; 4: 708-19 3 Owen C et al.: Clin Exp Rheumatol 2016; 34 Suppl 100(5): 170-6 4 Fernandez-Codina A et al.: Arthritis Rheumatol 2018; 70(11): 1820-8 5 Distler O et al.: N Engl J Med 2019; 380: 2518-28 6 Wollin L et al.: Eur Respir J 2015; 45: 1434-45 7 Richeldi L et al.: N Engl J Med 2011; 365: 1079- 87 8 Richeldi L et al. N Engl J Med 2014; 370: 2071-82 9 https://compendium.ch/mpro/mnr/26678/html/de 10 Kikuchi K et al.: J Invest Dermatol 1995; 105: 128-32 11 Hsu E et al.: Arthritis Rheum 2011; 63: 783-94 12 Lam AP et al.: Am J Respir Cell Mol Biol 2011; 45: 915- 22 13 Huang J et al.: Ann Rheum Dis 2017; 76: 1941-8 14 Presseaussendung von Boehringer Ingelheim vom 18.3. 2019 15 Presseaussendung von Boehringer Ingelheim vom 25.6.2019 </div>

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