State of the Art und neue Behandlungsoptionen

In diesem Übersichtsartikel werden die Diagnostik sowie die nichtmedikamentösen und medikamentösen Therapieoptionen bei COPD zusammengefasst. Für die Wahl der richtigen Behandlung ist die Klassifizierung der COPD gemäss den aktuellen GOLD-Richtlinien massgebend.

Die chronisch obstruktive Lungenkrankheit wurde erstmals 1965 definiert und bis heute ist das Verständnis dieser komplexen Erkrankung einem steten Wandel unterzogen. Dem trägt nicht zuletzt die Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD) Rechnung, die mit jährlich veröffentlichten Empfehlungen den aktuellen Wissensstand von Diagnostik und Therapie darstellt.¹ Aktuelle, praktisch wichtige Neuerungen von GOLD beinhalten die Erfassung von Exazerbationsrisiko und Symptomatik, die wegweisend für eine State-of-the-Art-Therapie der COPD ist. Eine weitere Aktualisierung umfasst die zirkulierende Eosinophilenzahl, die Rückschlüsse auf die medikamentöse Therapie erlaubt.

Die COPD ist charakterisiert durch eine persistierende und üblicherweise progrediente Atemwegsobstruktion, welche durch langjährige Exposition gegenüber inhalativen Noxen bedingt wird.

Epidemiologie

Die publizierten Prävalenzdaten der COPD variieren international stark, wobei vor allem die hohe Dunkelziffer von etwa 80% bei dieser Erkrankung weltweit beeindruckt. Die wohl aussagekräftigsten Daten stammen aus der internationalen BOLD-Studie, die die weltweite Prävalenz mit 11,7% beziffert.² Im Rahmen dieser multinationalen Studie wurden mindestens 40 Jahre alte Erwachsene untersucht. Für die Schweiz liegen Zahlen aus einer Stichprobe (n=6126) der SAPALDIA-Kohorte vor: Bei den 30- bis 73-Jährigen lag die Prävalenz einer COPD im GOLD-Stadium >1 bei 10% und einer COPD im Stadium >2 bei 5,1%.³ Die Häufigkeit steigt mit zunehmendem Alter und findet ihren Höhepunkt in der Altersgruppe über 60 Jahre. Die Prognose der COPD wird massgeblich durch Komorbiditäten beeinflusst.⁴ Laut gross angelegten Beobachtungsstudien weisen über 50% der COPD-Patienten zumindest eine oder mehr Komorbiditäten (v.a. Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, Muskeldysfunktion und Osteoporose) auf. Die COPD zählt punkto Morbidität und Mortalität zu den weltweit führenden Erkrankungen.

Ätiologie und Pathogenese

Auch wenn Ätiologie und Pathogenese der COPD noch nicht hinlänglich ergründet sind, steht an oberster Stelle der Risikofaktoren der inhalative Tabakkonsum, wobei neben Aktivrauchen auch das Passivrauchen bedeutend ist. Weitere global relevante Faktoren sind industrielle Luftverunreinigung und Verbrennung von Biomasse («indoor cooking») in den unterentwickelten Ländern der Welt. Abgesehen von exogenen Faktoren wird das Risikoprofil auch durch endogene Faktoren beeinflusst. Dazu gehören u.a. ein vermindertes Lungenwachstum und der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM). Auch beim Asthma bronchiale konnte ein über zehnfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer COPD nachgewiesen werden. Die physiologische Antwort der Lunge auf inhalative Noxen ist eine Entzündungsreaktion, welche überschiessend abläuft.⁵ Als weiterer Faktor wird eine Proteasen/Antiproteasen-Imbalance erachtet, welche sich als Lungenemphysem manifestiert. Die hieraus resultierende Atemflusslimitierung zeigt sich auch nach Raucherentwöhnung in vielen Fällen fortschreitend.

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Diagnosestellung erfolgt bei entsprechender respiratorischer Symptomatik (i.e. Husten, Auswurf, Atemnot) und Expositionsanamnese (inhalative Noxen) mittels spirometrischen Nachweises einer Obstruktion. Das forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde (FEV₁) als zentraler Obstruktionsmarker wird im Verhältnis zur forcierten Vitalkapazität (FVC) angegeben. Eine Atemflusslimitierung ist evident bei einer FEV₁/FVC-Ratio <70% nach Gabe eines Bronchodilatators (Abb.1). Basierend auf jüngsten Beobachtungen kann die FEV₁/FVC-Ratio zur Überdiagnose bei älteren und zur Unterdiagnose bei jüngeren Probanden führen. Daher werden vor allem in epidemiologischen Fragestellungen zunehmend «lower limits of normal» (LLN) als valideres Diagnostikum vorgeschlagen. Durch bislang ausstehende longitudinale Daten und mangelnde Validierung in der Allgemeinbevölkerung hat dieses Konzept die FEV₁/FVC-Ratio jedoch noch nicht vollständig abgelöst. Wenn es nach Gabe eines Bronchodilatators zu einem FEV₁-Anstieg >12% oder 200ml kommt, kann das ein Hinweis auf ein Asthma bronchiale sein. Weitere pulmonale Differenzialdiagnosen umfassen die chronische Bronchitis, Tuberkulose, Bronchiektasien und das Bronchialkarzinom.

Klassifizierung

Der Schweregrad der Atemflusslimitierung wird in vier Stufen eingeteilt (i.e. >80%: Grad 1; 50–80%: Grad 2; 30–50%: Grad 3; <30%: Grad 4). Zudem erfolgt die Zuteilung zu einer der Risikogruppen A, B, C oder D durch Symptomquantifizierung, z.B. anhand des COPD Assessment Test™ (CAT, Abb. 2) und der Anzahl/Schwere der Exazerbationen pro Jahr (Abb. 3). Abgesehen von der COPD-Klassifizierung wird auch die Identifizierung eines Phänotyps und etwaiger Begleiterkrankungen empfohlen. Ob die Erkrankung vordergründig durch ein Emphysem oder eine Atemwegsentzündung dominiert wird, kann durch Anamnese, Bodyplethysmografie, Thorax-CT sowie durch Quantifizierung der Inflammation (i.e. serologische Entzündungsparameter, Sputum-Mikrobiologie) charakterisiert werden. Die häufigsten Begleiterkrankungen (i.e. Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Diabetes mellitus, Osteoporose, Angst und Depression) sollten gegebenenfalls abgeklärt und behandelt werden.

Prävention

Nikotinkarenz ist die mit Abstand wirksamste Prävention, welche die überwiegende Zahl der COPD-Fälle vermeiden und das Fortschreiten einer bestehenden COPD verlangsamen kann. Durch die Schutzimpfung gegen Influenza wie auch gegen Pneumokokken kann in der Sekundärprävention das Auftreten von Infektionen der tiefen Atemwege im Sinne einer akuten Exazerbation der COPD reduziert werden.

NichtmedikamentöseTherapie

Langzeitsauerstofftherapie (LTOT) und Beatmung

Bei chronischer Oxygenierungsstörung besteht durch Langzeitsauerstofftherapie (LTOT) ein gut belegter Überlebensvorteil.⁶ Eine LTOT ist indiziert bei einem arteriellen Sauerstoffpartialdruck (paO₂) unter 55mmHg oder einem paO₂ von 55–60mmHg mit Cor pulmonale oder Polyglobulie. Behandlungsziel unter LTOT ist ein paO₂ von mehr als 60mmHg. Bei chronischer Hyperkapnie ist mittlerweile ebenfalls ein Überlebensvorteil für die nächtliche nicht invasive Beatmung (NIV) belegt.⁷ Die Indikation hierfür besteht ab einem pCO₂ >50mmHg tagsüber oder >55mmHg nachts.

Lungenvolumenreduktion

Bei ausgeprägtem Lungenemphysem kann durch chirurgische und bronchologische Lungenvolumenreduktion die pulmonale Überblähung reduziert werden. Aufgrund des Interventionsrisikos bei chirurgischen Eingriffen wurden in letzter Zeit bronchoskopische Methoden zur Lungenvolumenreduktion entwickelt. Mittlerweile klinisch etablierter Standard ist die endoskopische Applikation von Endobronchial-Einwegventilen.⁸ Beim heterogenen Emphysem (Abb. 4) führen diese über sukzessive Entblähung zum atelektatischen Kollaps des vormals überblähten Lungenlappens und können nachweislich Lungenfunktion, körperliche Leistungsfähigkeit sowie Atemnot verbessern. Zu beachten sind jedoch postinterventionelle Pneumothorax-Raten von bis zu 30%, welche gegebenenfalls (i.e. ab 2cm oder bei Grössenzunahme im Verlauf) mit einer Thoraxdrainage versorgt werden müssen.

Lungentransplantation (LuTX)

Die Lungentransplantation stellt eine der wenigen Interventionen mit belegtem Überlebensvorteil dar.⁹ Voraussetzungen sind die vorherige Ausschöpfung medikamentöser Behandlungsoptionen, eine strikte Nikotinkarenz sowie der Ausschluss schwerwiegender Begleiterkrankungen (z.B. Tumorerkrankung, systemische Infektionskrankheiten etc.).

Physiotherapie und Rehabilitation

Physiotherapie ist ein zentraler Bestandteil der COPD-Behandlung und zielt auf eine Verbesserung der Symptome und körperlichen Leistungsfähigkeit ab. Bei Sekretretention kann das Abhusten durch abdominelle oder thorakale Kompression oder mechanische Atemhilfen verbessert werden. Durch spezielle Körperhaltungen (i.e. Kutschersitz) kann bei akuter Atemnot die Atemhilfsmuskulatur unterstützend eingesetzt werden. Die sogenannte Lippenbremse (i.e. Ausatmung gegen geschlossene Lippen) erzeugt exspiratorisch einen positiven Atemwegsdruck, der eine pulmonale Entblähung begünstigt. Die pneumologische Rehabilitation umfasst kombiniertes Kraft- und Ausdauertraining, wodurch sich eine Verbesserung der Lebensqualität sowie eine Verringerung von Atemnot und Mortalität erzielen lassen.¹⁰

Palliativmedizin

Die palliative Betreuung befasst sich vordergründig mit Symptomlinderung bis hin zur Begleitung in der terminalen Krankheitsphase. Zur Verfügung stehen unter anderem Sauerstoffgabe, supportive Kaloriensubstitution, Morphine und Antidepressiva/Anxiolytika, welche sowohl stationär als auch zu Hause mittels mobiler Palliativbetreuung in Anspruch genommen werden können. Nicht zuletzt sollte über Therapielimitierungen (z.B. Reanimation, Intubation, Tracheostoma) nachgedacht und die Verschriftlichung in Form einer Patientenverfügung frühzeitig angestrebt werden.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie ist in erster Linie auf eine Linderung von Symptomen und eine Senkung der Exazerbationshäufigkeit ausgerichtet. Bronchodilatatoren bewirken eine Senkung der Atemwegswiderstände, wodurch Atemarbeit und pulmonale Überblähung reduziert werden. Dies führt zu verbesserter Lungenfunktion, Lebensqualität und Leistungsfähigkeit. Ausserdem wird auf eine Minderung akuter Exazerbationen abgezielt.

Bronchodilatation

Beta-2-Sympathomimetika wirken über Aktivierung des Beta-2-Adrenozeptors atemwegserweiternd. Kurzwirksame Betamimetika («short acting beta agonists» [SABA]; z.B. Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) werden als rasche Bedarfsmedikation bei akuter Atemnot verwendet. Langwirksame Betamimetika («long acting beta agonists» [LABA]; z.B. Salmeterol, Formoterol) wirken über mehr als 12h, sogenannte ultralang wirksame Substanzen (z.B. Olodaterol, Indacaterol) bis zu 24h und werden dementsprechend ein- oder zweimal täglich inhaliert.

Potenzielle Nebenwirkungen umfassen Herzrhythmusstörungen und Tremor. Anticholinergika wirken bronchialerweiternd über Inhibierung der parasympathischen Bronchokonstriktion. Kurzwirksame Vertreter («short acting antimuscarinic antagonists» [SAMA]; z.B. Ipratropium) inhibieren den Muskarinrezeptor M2, langwirksame («long acting antimuscarinic antagonists» [LAMA]; z.B. Tiotropium, Glycopyrronium, Aclidinium, Umeclidinium) wirken am M3-Rezeptor. Sie weisen eine hohe therapeutische Breite mit geringem Nebenwirkungsprofil (z.B. Harnverhalt, Mundtrockenheit) auf. Hinsichtlich der Verbesserung der Symptomatik unterscheiden sich LABA und LAMA nicht wesentlich. Allerdings sind LAMA (v.a. Tiotropium) besser bei der Prävention von Exazerbationen.¹

Inhalative Kortikosteroide

Inhalative Kortikosteroide (ICS) sind effektiv in der Reduktion von Exazerbationen. Sie zeigen keine relevante Verbesserung der Lungenfunktion, jedoch bewirken sie in Kombination mit LABA und LAMA eine Verstärkung der bronchodilatatorischen wie auch der exazerbationspräventiven Wirkung. Für die Kombination von ICS plus LABA plus LAMA (Tripeltherapie) konnte für ausgewählte Patienten eine Senkung der Mortalität gegenüber einer Therapie mit LABA plus LAMA gezeigt werden.

Die lokale Anwendung reduziert das Risiko für Steroid-assoziierte Nebenwirkungen, wobei eine gewisse Infektanfälligkeit der Atemwege (i.e. Pneumonien, Schleimhautsoor) nicht ganz zu verhindern ist. In den aktuellen GOLD-Guidelines wird die Bestimmung der eosinophilen Granulozytenzahl im Blut empfohlen, da ab >300 Eosinophilen/μl eine Reduktion der Exazerbationsrate durch ICS vorhergesagt werden kann.¹

Roflumilast und Makrolide

Bei höhergradiger Obstruktion (FEV₁ <50% predicted), häufigen Exazerbationen und bronchitischem Beschwerdebild kann durch den Phosphodiesterase-IV-Hemmer Roflumilast die Exazerbationsrate um weitere 20% gesenkt werden.¹¹ An Nebenwirkungen sind hierbei Übelkeit, Diarrhö, Gewichtsverlust und Schlaflosigkeit zu berücksichtigen. Gegebenenfalls kann mit reduzierter Anfangsdosis (i.e. 250 statt 500μg für vier Wochen) begonnen und nachfolgend die Dosis adaptiert werden. Bei Patienten mit rezidivierenden Exazerbationen trotz intensiver inhalativer Therapie kann eine Langzeitgabe von Makroliden erwogen werden, z.B. Azithromycin (250 oder 500mg p.o. 3x pro Woche).

Exazerbation

Die akute Exazerbation definiert sich als Verschlechterung der Symptome (Husten, Atemnot, Auswurf), die einer Therapieeskalation bedarf. Sie ist assoziiert mit Bronchokonstriktion, Atemwegsentzündung und häufig auch vermehrter Sputumproduktion. Als auslösende Faktoren kommen Viren, Bakterien oder Luftverschmutzung infrage. Exazerbationen beeinflussen sowohl die Krankheitslast als auch den longitudinalen Krankheitsverlauf. Je nach Ausprägung und Schweregrad erfolgt die Behandlung mittels forcierter Gabe von kurzwirksamen Bronchodilatatoren und systemischen Steroiden, wobei eine Dosierung von 50mg Prednisolon-Äquivalent über maximal fünf Tage nicht überschritten werden soll. Bei klinischen Zeichen für eine bakterielle Infektion (gesteigerte Sputumpurulenz, erhöhte Sputummenge) soll auch eine Antibiose begonnen werden.

State-of-the-Art-Therapie

Die State-of-the-Art-Therapie erfolgt nach spirometrischer Graduierung entsprechend der individuellen Symptomatik und Exazerbationshäufigkeit basierend auf der Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen (A, B, C oder D). Allen Patienten gemein ist die Empfehlung der Bedarfstherapie bei akuter Atemnot mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren (SABA oder SAMA).

In der Risikogruppe B (i.e. ausgeprägte Symptomatik und niedriges Exazerbationsrisiko) wird ein langwirksamer Bronchodilatator, vornehmlich ein LAMA, als Initialtherapie empfohlen. Bei im Verlauf mangelnder Symptomkontrolle ist auf eine LAMA/LABA-Kombination zu erweitern.

Bei Risikogruppe C (i.e. geringe Symptomatik und hohes Exazerbationsrisiko) ist eine LAMA-Initialtherapie aufgrund der nachgewiesenen Exazerbationsprävention vorteilhaft. Alternativ können die Kombinationen LAMA + LABA oder LABA + ICS zum Einsatz kommen.

In der Risikogruppe D (i.e. hohe Symptomlast und häufige Exazerbationen) wird die Kombination LAMA + LABA a priori empfohlen. Wenn unter dieser Therapie weitere Exazerbationen auftreten, ist eine Tripelkombination (LAMA + LABA + ICS) zu erwägen.

Nach initialer Therapieeinstellung sollten regelmässige Reevaluierungen mit etwaiger Therapieanpassung erfolgen (Abb.5).

Literatur: