„Chronic bladder pain“

Eine unterschätzte Krankheit

Jatros

Autor:

Prof. Heinrich Husslein

Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Wien E-Mail: heinrich.husslein@meduniwien.ac.at

01.12.2016

Das „bladder pain syndrome“, auch „chronic bladder pain“ oder interstitielle Zystitis (IC) genannt, betrifft Frauen etwa fünfmal häufiger als Männer. Während die Symptome gut beschrieben sind, ist die Pathogenese bisher nicht geklärt. Daher ist auch eine kausale Therapie kaum möglich. Neben der rein symptomatischen Behandlung sind psychosoziale und psychologische Therapien ratsam. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>&bdquo;Bladder pain syndrome“ oder &bdquo;interstitial cystitis“ (BPS/IC) ist ein sehr komplexes, bisher noch nicht ausreichend erforschtes Krankheitsbild.</li> <li>Die Datenlage zur Therapie ist sehr dünn, vor allem, weil es wenige randomisierte, kontrollierte Studien gibt.</li> <li>Es empfiehlt sich, einen stufenweisen Therapieplan zu erstellen und Behandlungen, die nicht wirken, wieder abzusetzen.</li> <li>Generell ist eine multidisziplinäre Betreuung der Betroffenen sinnvoll.</li> <li>Die Patientinnen sollten am besten in spezialisierten Zentren behandelt werden.</li> </ul> </div> Wie viele Patienten unter einem &bdquo;bladder pain syndrome“ (BPS) leiden, ist nicht bekannt. Die Angaben zur Prävalenz variieren je nach Definition zwischen 45 und 450 je 100.000 Personen. Vermutlich liegen die tatsächlichen Zahlen jedoch höher. Die aktuellste Definition des BPS stammt von der American Urological Association (AUA) und beschreibt es als &bdquo;unangenehme Empfindung (Schmerz, Druck, Unbehagen); sie wird von der Harnblase ausgehend wahrgenommen; sie geht mit Symptomen des unteren Harntraktes (LUTS) einher, die mehr als sechs Wochen andauern; sie wird nicht von Infektionen oder anderen identifizierbaren Ursachen ausgelöst“.1 <h2>Unklare Pathogenese</h2> Die Pathogenese ist größtenteils noch nicht erforscht. Anscheinend spielen Veränderungen im Urothelium eine zentrale Rolle. Ob diese jedoch primär, sekundär oder aber autoimmun bedingt sind, ist nicht geklärt. Die derzeit gängigste Theorie ist die des &bdquo;leaky urothelium“. Sie geht von einem Defekt der Glykosaminoglykanschicht (GAG) des Urothels aus. Dieser führt zu einer vermehrten Permeabilität für toxische Substanzen, die transmurale Entzündungen und Gewebeschädigungen auslösen. Als Folge werden verstärkt Mastzellen aktiviert und es kommt zu einer neurogenen Entzündung und letztlich zu einer zentralen wie peripheren Sensitivierung mit einer Hochregulation des Schmerzsystems.2 Manche Experten gehen davon aus, dass diese Aktivierung des Schmerzsystems im Sinne einer zentralen Sensitivierung das Grundproblem und somit die primäre Ursache für fast alle chronischen Schmerzzustände im kleinen Becken ist. <h2>Was ist nötig für die Diagnose?</h2> Die Diagnose stützt sich auf die Symptomatik und eine Reihe von Ausschlussdiagnosen. Wichtig sind zunächst eine ausführliche Anamnese und eine klinische Untersuchung einschließlich Ultraschall. Mit der Ultraschalluntersuchung sollen in erster Linie tumoröse Veränderungen im kleinen Becken ausgeschlossen werden, die auch zu diesen Schmerzzuständen führen können. In der Anamnese wird unter anderem die Dauer der Beschwerden erfasst. Für die Diagnose BPS muss sie mindestens sechs Wochen betragen. Des Weiteren müssen Harnwegsinfektionen (HWI) sicher ausgeschlossen werden. Dazu ist mindestens ein Combur-Teststreifen nötig; besser ist es, eine Harnkultur anzulegen. Besonders bei Patienten, die unter rezidivierenden Harnwegsinfekten leiden, ist es ratsam, immer eine Harnkultur anfertigen zu lassen. Der Combur-Test dient zudem dazu, eine Hämaturie auszuschließen. Empfohlen wird darüber hinaus eine Restharnmessung, um eventuelle obstruktive Harnwegskrankheiten oder eine Überlaufblase zu erkennen. Und schließlich müssen auch andere Schmerzursachen ausgeschlossen werden. Dabei hilft oft das Führen eines Schmerztagebuchs. Ein Blasentagebuch kann bei der Diagnosestellung ebenfalls sinnvoll sein. Für die Diagnosestellung primär nicht benötigt wird eine Zystoskopie. Eine Zystoskopie ist jedoch dann angezeigt, wenn primäre Therapien nicht ansprechen. Mittels Zystoskopie können beispielsweise intravesikale Veränderungen, sogenannte Hunner-Ulzera, diagnostiziert werden, deren Koagulation oft zu einer Besserung der Symptomatik führen. Des Weiteren dient sie dem Ausschluss bösartiger Veränderungen, Ebenfalls primär nicht notwendig ist die Urodynamik; der Kalium-Sensitivitätstest ist inzwischen obsolet. <h2>Differenzialdiagnosen</h2> Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das Harnblasenkarzinom, vor allem, wenn eine Mikrohämaturie vorliegt. Diese wird immerhin bei 41 % der Patienten mit BPS beschrieben. Betont werden muss, dass bei etwa 10 % aller Patienten mit einer Mikrohämaturie unklarer Genese ein Blasenkarzinom vorliegt. Risikofaktoren sind insbesondere das Alter (über 40 Jahre) und Rauchen.3, 4 Andere typische Differenzialdiagnosen sind zum Beispiel die überaktive Blase (OAB), HWI und vaginale Infektionen, Endometriose, Urethraldivertikel sowie Blasensteine. So haben beispielsweise OAB und BPS die Drangsymptomatik gemein. Der Unterschied ist, dass das häufige Absetzen von Urin bei der OAB der Inkontinenz vorbeugen soll, während es beim BPS die Schmerzen reduzieren soll. Typisch für Patienten mit BPS ist zudem, dass sie meist an weiteren Schmerzzuständen leiden. Dazu gehören unter anderem Vulvodynie, Reizdarmsyndrom, Fibromyalgie, chronische Rückenschmerzen, bei denen zum Teil ebenfalls ein Problem mit der Schmerzverarbeitung besteht. Eine der Ursachen für das Auftreten mehrerer Beschwerden ist, dass das Nervengeflecht im kleinen Becken eng verknüpft ist. Wenn Schmerzen in diesem Bereich lange genug bestehen, werden sie sich mit hoher Wahrscheinlichkeit nach einiger Zeit selbst erhalten. Das Hochregulieren der Schmerzverarbeitung ist dann das eigentliche Problem, die auslösende Ursache ist nicht mehr so wichtig.5 Das heißt, dass viele BPS-Patienten gleichzeitig mehrere Schmerzleiden haben. Dies führt zu weiteren Folgekrankheiten wie sexuellen Dysfunktionen. Als Begleiterkrankungen werden oft Endometriose oder Dysmenorrhö festgestellt, auch Depressionen kommen häufig vor. Generell leiden etwa 20 % der gynäkologischen Patientinnen an Depressionen, bei Frauen mit chronischen Schmerzzuständen sind es bis zu 50 % . Ein weiterer Aspekt, der mit sehr viel Fingerspitzengefühl erfragt werden muss, ist sexueller Missbrauch, vor allem im Jugendalter. BPS-Patientinnen sind davon häufiger betroffen als andere Frauen. <h2>Viele Therapien – keine kausale Behandlung</h2> Das größte Problem ist das noch mangelnde Verständnis der Ätiologie und der Pathogenese der Krankheit. Es ist zwar bekannt, dass BPS mit Veränderungen in der GAG-Schicht einhergeht, man weiß aber nicht, warum. Infrage kommen könnten (virale) Infektionen, Autoimmunkrankheiten oder die zentrale Sensitivierung.6, 7, 8 Die Therapie ist daher ausschließlich symptomatisch ausgerichtet. Da die Beschwerden jedoch bei den einzelnen Patientinnen sehr stark variieren, bei manchen konstant, bei anderen in Schüben auftreten, muss die Therapie individuell angepasst werden. Dabei ist ein interdisziplinäres Vorgehen sinnvoll, das auch die psychischen Belastungen der Patientinnen berücksichtigt. In der Literatur werden zahlreiche Behandlungsoptionen beschrieben, aber die wenigsten basieren auf kontrollierten Studien. In einer Übersichtsarbeit heißt es, dass es für die interstitielle Zystitis 183 Therapien gibt.9 Das zeigt, dass im Grunde noch keine gefunden wurde, die allen Betroffenen gleichermaßen helfen kann. Es ist empfehlenswert, einen stufenweisen Therapieplan aufzustellen. Dabei ist auch die Mithilfe der Patientin nötig, denn in der ersten Linie stehen bestimmte Verhaltensmaßnahmen. Die Betroffenen sollten ermutigt werden, sich und ihren Körper genau zu beobachten. Es ist wichtig, dass sie herausfinden, bei welchen Gelegenheiten sich die Schmerzen verschlimmern, um diese dann möglichst zu vermeiden. Infrage kommen zum Beispiel bestimmte Nahrungsmittel wie Zitrusfrüchte, Koffein oder Alkohol, manche körperliche Aktivitäten, Stress.1 Eine große Rolle spielen Beckenbodentraining und Physiotherapie. Bei etwa 90 % der Patientinnen besteht gleichzeitig eine Levatormyalgie, wobei der Beckenboden extrem verkrampft ist, zum Teil sogar Kontrakturen vorliegen.10 Es ist wichtig, diese Patientinnen an einen erfahrenen Physiotherapeuten zu verweisen, der nicht daran arbeitet, den Beckenboden zu stärken, denn das wäre eher schädlich. Die Behandlung sollte vielmehr darauf ausgerichtet sein den Beckenboden wieder zu entspannen und die Kontrakturen zu lösen. Da viele BPS-Patientinnen auch stark unter psychischen Belastungen und Einschränkungen im Alltag leiden, ist eine psychosoziale Unterstützung ebenfalls ratsam. Gute Arbeit leistet zum Beispiel die Selbsthilfegruppe ICA-Austria (www.ica-austria.at). Auch psychologische Betreuung ist hilfreich, etwa das Erlernen von Coping-Strategien, mit denen die Patientinnen in akuten Situationen besser mit dem Schmerz umgehen können. Selbstverständlich müssen auch begleitende Erkrankungen wie beispielsweise Reizdarm oder Vulvodynie entsprechend behandelt werden.1 Die orale Medikation mit Schmerzmitteln wird erst in der Zweitlinientherapie angewandt, zumal die Medikamente nur zeitlich begrenzt eingesetzt werden können. Gut wirksam – auch bei einer Vulvodynie – ist der Serotoninwiederaufnahmehemmer Amitriptylin. In höheren Dosen (100–300mg) wird er als Antidepressivum angewendet. Bei BPS gilt eine geringere Zieldosis von 50 bis 100mg. Man beginnt die Gabe einschleichend bis zur gewünschten Wirkung. Das Mittel wird vorzugsweise abends eingenommen, da es müde macht.1 SP-54 (Sodium-Pentosan-Polysulfat) ist das einzige orale GAG.1 Man kann es in der Apotheke herstellen lassen. Das Rezept dazu findet sich auf der Webseite der Selbsthilfegruppe ICA-Austria. Eine weitere Option sind Antihistaminika, die ein relativ geringes Nebenwirkungsspektrum haben. Eine aktuelle Studie hat auch die Anwendung von Sildenafil getestet, allerdings mit nur mäßigen Ergebnissen.11 <h2>Gut wirksam: die Blaseninstillation</h2> Bei Patientinnen mit akuten Schmerzen, bei denen andere Therapien versagen, kann eine Blaseninstillation mit Lokalanästhetika und unter Umständen unter Beimischung weiterer Substanzen wie Heparin und/oder Natriumbikarbonat den akuten Schmerz durchbrechen. Allerdings hält der Effekt nicht lange an.12, 13 Längerfristige Erfolge erzielt man durch über mehrere Wochen wiederholte Blaseninstillationen mit GAG. Die in den meisten Studien verwendeten GAG sind: Heparin, Chondroitinsulfat (z.B. Gepan® instill 0,2 % , Uracyst® 2 % ), Hyaluronsäure (z.B. Cystistat®) und die Kombination aus Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure (Ialuril®). Zu beachten ist, dass es sich bei den genannten Präparaten nicht um Medikamente, sondern um Medizinprodukte handelt, deren Kosten auch von der Krankenkasse übernommen werden können. Daneben gibt es Pentosan-Polysulfat (PPS), ein halbsynthetisches, heparinartiges GAG (Cyst-u-ron®), das als Einziges auch als orales Präparat verfügbar ist. Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), in den USA als Rimso-50® auf dem Markt. Der Wirkmechanismus ist nicht völlig geklärt. Die Wirkung beruht möglicherweise auf einer Desensibilisierung der sensiblen Blaseninnervation. DMSO wirkt zudem muskelrelaxierend und hemmt die Histaminausschüttung. Im Gegensatz zu den GAG hat DMSO aber eine deutlich höhere Nebenwirkungsrate und ist in der Anwendung oft mit starken Schmerzen verbunden, vor allem bei der ersten Applikation. Generell muss jedoch gesagt werden, dass die Datenlage zur intravesikalen BPS-Therapie nicht sehr gut ist. In einem aktuellen systematischen Review13 erfüllten von mehr als 340 Studien zum Thema, die zwischen 1996 und 2014 publiziert wurden, lediglich 19 die Analysekriterien. Davon waren fünf (26 % ) kontrollierte Studien und von diesen nur zwei randomisiert. Insgesamt nahmen an den 19 ausgewerteten Studien 801 Patienten teil, davon 228 Probanden an den kontrollierten Studien. Die Datenauswertung ergab, dass die Instillation von Hyaluronsäure die Symptome effektiver linderte als Placebo. Ein direkter Vergleich der unterschiedlichen Substanzen fand nicht statt. Zu DMSO existiert nur eine placebo kontrollierte Studie.14 Die Substanz verursacht deutlich mehr Nebenwirkungen als GAG. Vergleichende Studien mit GAG und DMSO gibt es nicht. Als Alternative zur Blaseninstillation besteht die Möglichkeit der Durchführung einer Zystoskopie einschließlich Hydrodistension und – sofern vorhanden – der Koagulation von Hunner-Ulzera, wobei es zu diesem Verfahren keine kontrollierte Studie gibt. Bei einer Hydrodistension wird die Blase mit einem Druck von 60 bis 80cm Wassersäule für maximal zehn Minuten gefüllt. Um Blasenrupturen zu vermeiden, sollte man sich unbedingt an diese Grenzen halten. Im Gegensatz zur Blaseninstillation mit GAG erfolgt dieser Eingriff jedoch in Vollnarkose. Ansprechraten werden in der Literatur mit 40–80 % angegeben.15, 16 Ein möglicher Vorteil gegenüber der Blaseninstillation mit GAG ist, dass der Effekt einer einmaligen Behandlung bei einigen Patientinnen über Monate anhält. <h2>Botox – ein vielversprechender Ansatz</h2> Ein neuerer Ansatz ist die Injektion von Onabotulinumtoxin A (Botox®) in die Blasenmuskulatur.17, 18 Im Update zur Leitlinie der American Urological Association1 wird Onabotulinumtoxin A als Viertlinientherapie vorgeschlagen. Verabreicht werden 100 IU meist in Kombination mit einer Hydrodistension, um die Blase zusätzlich mechanisch zu erweitern. Laut einer kürzlich publizierten Metaanalyse zeigt Botox in Kombination mit einer Hydrodistension im Vergleich zu anderen intravesikalen Therapien die höchste Ansprechrate.13 Neben der Schmerzreduktion steigert die Behandlung auch die Blasenkapazität – ein Vorteil gegenüber den GAG. Eine mögliche unangenehme Nebenwirkung, die letztlich die Schmerzen wieder verstärken kann, ist eine Harnretention unter Onabotulinumtoxin A. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Hanno PM et al: AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol 2011; 185: 2162-70 2 Graham E, Chai TC: Dysfunction of bladder urothelium and bladder urothelial cells in interstitial cystitis. Curr Urol Rep 2006; 7: 440-6 3 Teichman JM, Parsons CL: Contemporary clinical presentation of interstitial cystitis. Urology 2007; 69(4 Suppl): 41-7 4 Gomes CM et al: Significance of hematuria in patients with interstitial cystitis: review of radiographic and endoscopic findings. Urology 2001; 57: 262-5 5 Sadler KE, Kolber BJ: Urine trouble: alterations in brain function associated with bladder pain. J Urol 2016; 196: 24-32 6 Hurst RE et al: A deficit of chondroitin sulfate proteoglycans on the bladder uroepithelium in interstitial cystitis. Urology 1996; 48: 817-21 7 Hurst RE et al: Bladder defense molecules, urothelial differentiation, urinary biomarkers, and interstitial cystitis. Urology 2007; 69(4Suppl): 17-23 8 Wesselmann U: Interstitial cystitis: a chronic visceral pain syndrome. Urology 2001; 57(6 Suppl 1): 32-9 9 Rovner E et al: Treatments used in women with interstitial cystitis: the interstitial cystitis data base (ICDB) study experience. The Interstitial Cystitis Data Base Study Group. Urology 2000; 56: 940-5 10 FitzGerald MP et al: Randomized multicenter clinical trial of myofascial physical therapy in women with interstitial cystitis/painful bladder syndrome and pelvic floor tenderness. J Urol 2012; 187: 2113-8 11 Chen H et al: Efficacy of daily low-dose sildenafil for treating interstitial cystitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial--treatment of interstitial cystitis/painful bladder syndrome with low-dose sildenafil. Urology 2014; 84: 51-6 12 Barua JM et al: A systematic review and meta-analysis on the efficacy of intravesical therapy for bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Int Urogynecol J 2016; 27: 1137-47 13 Zhang W et al: Intravesical treatment for interstitial cystitis/painful bladder syndrome: a network meta-analysis. Int Urogynecol J 2016; Epub ahead of print (doi: 10.1007/s00192-016-3079-4) 14 Perez-Marrero R et al: A controlled study of dimethyl sulfoxide in interstitial cystitis. J Urol 1988; 140: 36-9 15 Yamada T et al: Adjuvant hydrodistension under epidural anesthesia for interstitial cystitis. Int J Urol 2003; 10: 463-8 16 Lloyd SN et al: Is there still a place for prolonged bladder distension? Br J Urol 1992; 70: 382-6 17 Gottsch HP et al: A pilot study of botulinum toxin for interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Neurourol Urodyn 2011; 30: 93-6 18 Manning J et al: A multicentre, prospective, randomised, double-blind study to measure the treatment effectiveness of abobotulinum A (AboBTXA) among women with refractory interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Int Urogynecol J 2014; 25: 593-9 </div>

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