RASopathien – ein Überblick

Bei den RASopathien handelt es sich um eine seltene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen. Sie umfassen die Neurofibromatose Typ 1, das Noonan-Syndrom, das Leopard-Syndrom, das Costello-Syndrom, das Legius-Syndrom sowie das Kardio-fazio-kutane Syndrom. Aufgrund eines erhöhten Risikos für maligne Erkrankungen benötigen die betroffenen Patienten regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen.

Jeder RASopathie liegt ein genetischer Defekt zugrunde, dieser führt in der Folge zu einer Fehlregulation des RAS-MAPK(„mitogen-activated protein kinase“)-Signalwegs. Als molekularer Schalter spielt RAS eine zentrale Rolle in der zellulären Signaltransduktionskaskade und der Regulation von zellulärem Wachstum und Differenzierung (Abb. 1).¹

Typische klinische Merkmale von RASopathien sind kardiale Anomalien, vermindertes Wachstum, kraniofaziale Dysmorphien und Entwicklungsverzögerungen (Tab. 1).²

Vielzahl verschiedener Arten von RASopathien

Die häufigsten RASopathien sind die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) sowie das Noonan-Syndrom. Die Neurofibromatose Typ 1 hat eine Inzidenz von 1:3000. Die Erkrankung tritt in 50% der Fälle sporadisch und in der anderen Hälfte familiär gehäuft auf. An eine NF1 sollte bei Patienten mit zwei der folgenden Kriterien gedacht werden:

• mehr als 6 Café-au-lait-Flecken mit einem grössten Durchmesser von mehr als 5mm vor der Pubertät bzw. mehr als 15mm nach der Pubertät (Abb. 2),

• ≥2 Neurofibrome oder ≥1 plexiformes Neurofibrom (Abb. 2),

• sommersprossenartige Pigmentierung in der Achselhöhle oder in der Leistengegend (Abb. 3),

• ein Optikusgliom,

• >2 Lisch-Knötchen (Abb. 4),

• spezifische Knochenveränderungen (z.B. Keilbeinflügel-Dysplasie, Verkrümmung der langen Röhrenknochen) oder

• wenn zumindest ein Verwandter ersten Grades an NF1 leidet.³

Typisch für das Noonan-Syndrom ist die Trias aus Herzfehler, Kleinwuchs und charakteristischen fazialen Merkmalen. Häufige Hauterscheinungen sind Café-au-lait-Flecken, Naevi und Lymphödeme.

Das Kardio-fazio-kutane Syndrom lässt sich vom Noonan-Syndrom aufgrund einer deutlich stärkeren neurokognitiven Beeinträchtigung abgrenzen. Epilepsien sind häufig, weiters neurologische Defizite, Herzfehler, Minderwuchs und Sehbehinderungen (Tab. 1). Als charakteristische Hautveränderungen zeigen die Patienten Kräuselhaar, Keratosis pilaris (Abb. 5), Ulerythema ophryogenes (Abb. 6) und melanozytäre Naevi.²

Das „LEOPARD“ in der Bezeichnung Leopard-Syndrom, auch Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines genannt, ist ein Akronym und steht für:

• Lentigines,

• Elektrokardiogramm-Anomalien,

• okulären Hypertelorismus,

• Pulmonalstenose,

• Anomalien der Genitalien,

• retardiertes Wachstum und

• Schwerhörigkeit („deafness“).

Das seltene Costello-Syndrom ist gekennzeichnet durch die typischen extrakutanen klinischen Merkmale von RASopathien sowie Hautveränderungen wie Kräuselhaar, periorifizielle Papillome, Akanthosis nigricans sowie überschüssige Haut an Händen und Füßen, welche tiefe Linien zeigt (Tab. 1).^{2, 4, 5}

Höheres Risiko für maligne Erkrankungen

Besonders wichtig ist, dass RASopathien häufig mit einem erhöhten Risiko für Krebserkrankungen einhergehen. Deshalb empfiehlt die American Association of Cancer Research bei allen Patienten mit RASopathien regelmäßige Tumorvorsorgeuntersuchungen.⁶ Bei NF1-Patienten besteht ein 8- bis 12%iges Lebenszeitrisiko für maligne periphere Nervenscheidentumoren, weiters ein erhöhtes Risiko für Gliome, embryonale Rhabdomykosarkome, endokrine Tumoren sowie die juvenile myelomonozytäre Leukämie.⁷

Kinder mit Noonan-Syndrom haben ein 8-fach höheres Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere für die juvenile myelomonozytäre Leukämie sowie Gliome, Neuroblastome und Rhabdomyosarkome.⁸

Patienten mit Costello-Syndrom weisen eine kumulative Tumorinzidenz von 15% bis zum 20. Lebensjahr auf. Prognostisch entscheidend für Patienten mit Costello-Syndrom ist das durch die HRAS-Mutation bedingte erhöhte Risiko insbesondere für Blasenkarzinome, Rhabdomyosarkome und Neuroblastome.⁶

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der RAS-MAPK-Signaltransduktionsweg eine kritische Stellung in der Regulation von zellulärem Wachstum und Differenzierung einnimmt. Deshalb muss in die Betreuung von Patienten mit RASopathien auch eine regelmäßige Tumorvorsorge miteinbezogen werden.

Literatur: