Herzinsuffizienz: Eisenmangeltherapie mit weniger Hospitalisierungen verbunden

Die mit Spannung erwartete Studie HEART-FID zur Eisensupplementation mit Eisencarboxymaltose (FCM) bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) und Eisenmangel verfehlte ihren primären Endpunkt. Eine Metaanalyse auf Basis individueller Patientendaten für die Supplementation fand jedoch einen statistisch signifikanten Vorteil in Bezug auf einen kombinierten Endpunkt aus Hospitalisierung wegen kardiovaskulärer Ursache und kardiovaskulären Todes.

Eisenmangel ist bei Patienten mit HI häufig und mit verstärkten Symptomen sowie schlechterer Prognose assoziiert, so Dr. Robert Mentz vom Duke Clinical Research Institute. In den Studien AFFIRM und IRONMAN konnte ein günstiger Effekt einer intravenösen Eisensupplementation mit Eisencarboxymaltose (FCM) bzw. Eisenderisomatose auf die Symptomatik gezeigt werden.^{1, 2} Hinsichtlich der Wirkungen auf die Prognose sind die Daten aber weniger klar, insbesondere konnte kein Mortalitätsvorteil für i.v. Eisen gezeigt werden, wobei die Studien allerdings mit durch die Covid-Pandemie erschwerten Bedingungen zu kämpfen hatten.

HEART-FID-Studie sollte Klarheit bringen

Vor diesem Hintergrund wurde die Studie HEART-FID konzipiert, deren Ergebnisse im Rahmen des ESC-Kongresses 2023 vorgestellt wurden. HEART-FID untersuchte die Wirkung von FCM auf einen hierarchischen Komposit-Endpunkt aus Mortalität, Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und Sechsminuten-Gehstrecke (6MWD) in einer Population von Patienten mit HFrEF und Eisenmangel. Darüber hinaus wurden zahlreiche sekundäre Endpunkte wie kardiovaskulärer Tod oder der Komposit aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz erhoben. Die Auswertung hinsichtlich des primären Komposit-Endpunkts erfolgte durch schrittweise Vergleiche der Patienten hinsichtlich der einzelnen Komponenten des Endpunktes.

Die Studienpatienten wiesen seit 24 Monaten eine LVEF ≤40% oder ≤30% seit 36 Monaten, Eisenmangel sowie Symptome entsprechend NYHA-Klasse II–IV auf und standen für mindestens zwei Wochen vor Randomisierung unter maximal tolerierter Hintergrundtherapie. Es wurden sowohl Patienten mit als auch ohne Anämie aufgenommen. Nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 erhielten die Studienteilnehmer zusätzlich zu ihrer gewohnten Therapie FCM oder Placebo. Die FCM-Gabe erfolgte an den Tagen 0 und 7 sowie in weiterer Folge alle sechs Monate, basierend auf Eisenindex und Hämoglobin-Spiegel. Die Dosierung war an das Körpergewicht angepasst.

Geringe Vorteile, primärer Endpunkt nicht erreicht

HEART-FID verfehlte den primären Endpunkt. Zwar wurde für jede einzelne Komponente eine marginale Überlegenheit im Vergleich zu Placebo gezeigt, doch erreichte diese in der hierarchischen Auswertung („unmatched win ratio“) einen p-Wert von 0,019. Dies entsprach nicht dem mit der FDA vereinbarten Kriterium für Überlegenheit mit einem p-Wert von 0,01. Ebenso zeigten sich hinsichtlich der sekundären Endpunkte Zeit bis zur Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz bzw. Zeit bis zum kardiovaskulären Tod marginale numerische, aber keine signifikanten Vorteile für die Studienmedikation. So starben in den 12 Monaten der Beobachtungszeit 131 (8,6%) und 158 (10,3%) Patienten in den Verum- und Placebogruppen. Hinsichtlich der 6MWD zeigte sich nach sechs Monaten eine Überlegenheit um 4 Meter, die jedoch nach 12 Monaten nicht mehr nachweisbar war. Eine präspezifizierte Responder-Analyse ergab jedoch, dass die Chancen, eine Verbesserung um zehn oder 20 Meter zu erreichen, in der FCM-Gruppe signifikant höher waren. Die Verträglichkeit war gut. Mit mehr als 3000 Patienten war HEART-FID die bislang größte Langzeitstudie zur Eisensupplementation bei Herzinsuffizienz.

Unglücklich gewählte statistische Methode?

Prof. Dr. Scott Solomon von der Harvard Medical School wies im Rahmen der Diskussion darauf hin, dass auch AFFIRM-AHF und IRONMAN ihre primären Endpunkte knapp verfehlt hatten, was zum Teil auf pandemiebedingte Probleme zurückgeführt werden kann, wobei auch keine der beiden Studien die Power hatte, aussagekräftige Ergebnisse hinsichtlich harter Endpunkte zu erbringen. Hier reiht sich nun auch HEART-FID ein, wobei Solomon ein statistisches Problem sieht, zumal ein p-Wert von 0,05 für eine Studie dieser Größe hätte als Standard betrachtet werden können. Mit diesem p-Wert hätte die Studie ihren primären Endpunkt erreicht. Allerdings ändere dies nichts daran, dass in HEART-FID lediglich ein bescheidener Vorteil durch die Eisensupplementation beobachtet werden konnte. Allerdings weisen alle Endpunkte sowie deren Komponenten „in die richtige Richtung“, so Solomon.

Metaanalyse: weniger Hospitali­sierungen, kein Effekt auf Mortalität

Um den Evidenzstand zur Eisensupplementation bei Herzinsuffizienz zu präzisieren, wurde mittlerweile auch eine Metaanalyse der Studien CONFIRM-HF, AFFIRM-AHF und HEART-FID auf Basis individueller Patientendaten durchgeführt, deren Ergebnisse Prof. Dr. Piotr Ponikowski von der Medizinischen Universität Wroc­ław, Polen, im Rahmen des ESC 2023 präsentierte. In dieser Analyse von 4501 Patienten mit HFrEF oder HFmrEF zeigte sich über ein Jahr im Vergleich zu Placebo ein günstiger Effekt einer Eisensupplementation mit Eisencarboxymaltose auf den primären Komposit-Endpunkt aus Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen und kardiovaskulärem Tod.

Für den primären Endpunkt ergab sich eine signifikante Risikoreduktion von 14% (RR: 0,86; 95% CI: 0,75–0,98; p=0,029). Der koprimäre Endpunkt aus Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod wurde hingegen nur dem Trend nach erreicht, Signifikanz wurde knapp verfehlt (RR: 0,87; 95% CI: 0,75–1,01; p=0,076). Eine FCM-Therapie war assoziiert mit einer Reduktion von Hospitalisierungen wegen kardiovaskulärer Gründe um 17% (RR: 0,83; 95% CI: 0,73–0,96; p=0,009) sowie einer Reduktion der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz um 16% (RR: 0,84; 95% CI: 0,71–0,98; p=0,025). Die Eisensupplementation hatte keinen Effekt auf die Mortalität. Eine Subgruppen-Analyse könnte wichtige Hinweise für zukünftige Studien liefern. Sie zeigte, dass Patienten mit niedriger Transferrin-Sättigung am deutlichsten von FCM profitierten.