Glomerulonephritis nach Corona-Impfung: Kausalität oder Koinzidenz?

mRNA-basierte Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 wurden sehr schnell entwickelt und beschleunigt zugelassen. Während in den Zulassungsstudien keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgetreten waren, wurden nach der Zulassung verschiedene seltene mögliche Nebenwirkungen berichtet, darunter auch viele Fälle von Glomerulonephritiden. Kann aber von einem zeitlichen Zusammenhang bei einzelnen Fällen auf eine kausale Assoziation geschlossen werden?

Die Covid-19-Pandemie stellte in ihrem Ausmass eine noch nie da gewesene Herausforderung an die Bevölkerung und das Gesundheitswesen dar. Eine grosse medizinische Errungenschaft war die rasche Entwicklung und Einführung der mRNA-Impfungen von Pfizer/BioNTech (BNT162b2) und Moderna (mRNA-1273), welche im Dezember 2020 bzw. Januar 2021 in der Schweiz zugelassen wurden. Beide Impfungen wurden zuvor in grossen randomisierten Studien getestet und zeigten ein gutes Sicherheitsprofil.^1,2 Nach dem Start einer weltweiten Impfkampagne 2021 kam es jedoch zu vermehrten Berichten von unerwünschten Ereignissen mit einer zeitlichen Assoziation zur Impfung (sowohl für mRNA-basierte als auch für andere Impfstoffe).

So wurden bereits früh nach der Einführung Fälle von Thrombosen beobachtet. Diese traten ausschliesslich im Zusammenhang mit den adenoviralen Vektorimpfstoffen ChadOx1 nCoV-19/AZD1222 von AstraZeneca und Ad26.COV2.S von Janssen auf.³ Als pathophysiologische Erklärung konnten Antikörper gegen das «Platelet Factor 4»(PF4)-Antigen gefunden werden.

In einigen Fällen wurde über das Auftreten von Myokarditiden und Perikarditiden berichtet. Diese Einzelfallbeobachtungen einer zeitlichen Assoziation konnten anschliessend in grossen epidemiologischen Untersuchungen bestätigt werden. Dabei ist das Risiko für eine Myokarditis nach einer Impfung geringer als nach einer Covid-19-Erkrankung.^4,5

Auch zahlreiche Fälle immunologischer Erkrankungen des Nervensystems (Guillain-Barré-Syndrom, Fazialisparese, Enzephalomyelitis und transverse Myelitis) wurden berichtet. In einer Populationsanalyse mit 4 Millionen Personen konnte jedoch keine erhöhte Inzidenz dieser Erkrankungen nach einer Impfung dokumentiert werden, wohl aber ein erhöhtes Risiko nach einer Covid-19-Erkrankung.⁶

Als weitere mögliche immunologische Nebenwirkungen wurden in der medizinischen Literatur etliche Fälle von Glomerulonephritiden mit zeitlicher Assoziation zur SARS-CoV-2-Impfung berichtet. In zahlreichen Fallberichten und einigen Fallserien wurden sowohl neu aufgetretene (de novo) Fälle sowie Rezidive von IgA-Nephropathie (IgAN), «Minimal change»-Nephropathie (MCN), fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), membranöser Nephropathie (MN), pauci-immun nekrotisierender Glomerulonephritis (PINGN; renale Manifestation von ANCA-Vaskulitiden) sowie Lupusnephritis beschrieben.^7,8

Zeitliche Assoziationen zwischen Impfungen und Glomerulonephritiden sind kein neues Thema. So wurden beispielsweise bei Kindern nach der Influenza- oder HPV-Impfung Fälle von nephrotischem Syndrom beschrieben,^9–11 ebenso wie auch einige Vaskulitis-Fälle nach Influenza-Impfung.¹² Aber darf aus zeitlicher Assoziation auf Kausalität geschlossen werden?

Von der Assoziation zur Kausalität

Mittels klinischer Fallberichte und Fallserien wird in der Wissenschaft über bisher ungewöhnliche Assoziationen und Erkrankungen berichtet. Insbesondere können Fallberichte helfen, seltene Assoziationen zu detektieren, wie zum Beispiel im diskutierten Fall seltene Nebenwirkungen von Impfungen oder generell von Medikamenten. Fallberichte bergen jedoch die Gefahr eines Post-hoc-ergo-propter-hoc-Trugschlusses und eines «publication bias», was sicherlich während der Covid-19-Pandemie gehäuft zu verzeichnen war. Wann und wie kann aber von der Assoziation auf eine Kausalität geschlossen werden?

Sir Austin Bradford Hill hat 1965 neun Kriterien vorgeschlagen, die bei der Beurteilung helfen können, ob einer Assoziation ein kausaler Zusammenhang zugrunde liegt.¹³ Nebst der zeitlichen Abhängigkeit (Exposition geht der Erkrankung voraus) sollte unter anderem auch eine biologische Plausibilität vorliegen. Entsprechend sollte untersucht werden, ob sich die Assoziation pathophysiologisch erklären lässt. Es ist bereits bekannt, dass Glomerulonephritiden durch einen viralen Infekt getriggert werden können. Ein ähnlicher Vorgang könnte für deren Auftreten nach der SARS-CoV-2-Impfung verantwortlich sein. Spekuliert wurde unter anderem über eine rasche T-Zell-Antwort auf die unbekannte mRNA mit einer anschliessenden Produktion von Zytokinen sowie stimulierender B-Zell-Produktion, was eine (evtl. bereits subklinisch vorbestehende) Glomerulonephritis bei Patient*innen mit Prädisposition triggern könnte.⁷ Experimentelle Evidenz für solche Zusammenhänge fehlt aber – anders als bei den oben genannten Thrombosen nach Adenovirus-Impfungen – bisher vollständig.

Ein weiteres Kriterium stellt die Stärke der Assoziation dar. Bis vor Kurzem lagen jedoch keine epidemiologischen Zahlen zu einer statistischen Assoziation zwischen Impfung und Glomerulonephritiden vor, sondern lediglich zeitliche Assoziationen in Einzelfällen. Die hohe Anzahl an verabreichten Impfungen könnte auch wiederholt zu einer zufälligen zeitlichen Assoziation geführt haben. Dies lässt sich am besten an einem Rechenbeispiel darstellen. In der Schweiz wurden zwischen Januar und August 2021 pro Million Erwachsene 1,3 Millionen Corona-Impfdosen verabreicht. Daraus lässt sich errechnen, dass in dieser Zeitperiode zu jedem Zeitpunkt durchschnittlich circa 15% der Bevölkerung in den vorangegangenen vier Wochen eine Impfdosis erhalten hatten. Mit anderen Worten: Von allen Personen mit einer neu aufgetretenen Erkrankung waren in dieser Zeitperiode im Mittel 15% in den vier Wochen davor geimpft worden (während des Höhepunktes der Impfkampagne gar mehr). Oder andersherum betrachtet: Die ANCA-Vaskulitis hat z.B. eine Inzidenz zwischen 10 und 20 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr, was etwa einem neuen Fall pro Monat pro Million Einwohner entspricht.¹⁴ Entsprechend wird unter einer Million geimpfter Personen rein zufällig mindestens eine Person innerhalb eines Monats nach der Impfung eine ANCA-Vaskulitis entwickeln. Da die Inzidenz bei älteren Personen höher ist und diese auch eher geimpft wurden, wäre eine noch grössere Anzahl an Fällen zu erwarten, welche nur aufgrund des Zufalls kurz nach einer Impfung auftreten.

Studie zur Inzidenz von Glomerulonephritiden nach SARS-CoV-2-Impfung

In einer schweizweiten Studie gingen wir der Frage nach, ob die SARS-CoV-2-mRNA-Impfung die Inzidenz von Glomerulonephritiden tatsächlich erhöht oder ob sich die zeitliche Assoziation bei einzelnen Patient*innen auch als reine Koinzidenz erklären lässt.¹⁵

Methodik

Zur Beantwortung der Frage haben wir zwei methodische Ansätze verfolgt. In einer ersten retrospektiven Analyse verglichen wir die tatsächliche Inzidenz von IgAN, PINGN, MCN und MN in der Schweiz während der Impfkampagne vom Januar 2021 bis August 2021 mit der zu erwartenden Inzidenz. Letztere errechneten wir anhand von Daten der Jahre 2015 bis 2019 mithilfe eines Bayes’schen Poisson-Regressionsmodells. Dafür stellten uns alle Schweizer Pathologiezentren, welche Nierenbiopsien untersuchen, Daten zu Biopsie-Datum, Alter, Geschlecht und Diagnose zur Verfügung. In einer zweiten Teilstudie befragten wir Patient*innen, welche im Jahr 2021 die Erstdiagnose einer der erwähnten Glomerulonephritiden erhalten haben, nach ihrer Impfanamnese und verglichen diese mit der Schweizer Bevölkerung der gleichen Alterskategorie zum entsprechenden Zeitpunkt. Dieses «case-cohort design» hat uns erlaubt, den Anteil geimpfter Personen in beiden Gruppen zu vergleichen, und liess uns, da die Gesamtanzahl der geimpften Personen für jede Alterskategorie und Woche durch das Bundesamt für Statistik publiziert wurde, die Risk Ratio für das Auftreten einer Glomerulonephritis berechnen. Die Risk Ratio bezeichnet das Risiko, nach einer Corona-Impfung eine Glomerulonephritis zu entwickeln, geteilt durch das Risiko, ohne vorangegangene Corona-Impfung an einer Glomerulonephritis zu erkranken.

Resultate

Die Inzidenzen von IgAN, PINGN, MCD und MN lagen in der Schweiz zwischen 2015 und 2019 bei 23,8, 11,9, 5,1 resp. 9,3 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr. Interessanterweise zeigte sich im Jahr 2020 eine reduzierte Inzidenz der IgA-Nephropathie, was Folge des Lockdowns sein könnte: Die IgA-Nephropathie präsentiert sich nicht selten mit einer asymptomatischen Mikrohämaturie und Proteinurie, welche als Folge des Lockdowns möglicherweise seltener diagnostiziert bzw. mittels Nierenbiopsie abgeklärt wurden.

Obwohl dies nicht Teil unserer Hypothese war, lässt sich aus der verminderten Inzidenz im Jahre 2020 schliessen, dass ein relevanter Anstieg von Glomerulonephritiden als Folge der Covid-19-Infektion unwahrscheinlich ist. Im Jahr 2021 während der Impfkampagne schliesslich unterschied sich die Inzidenz für jeden einzelnen Monat nicht von der erwarteten Inzidenz (Abb. 1), weder insgesamt noch aufgeteilt nach einzelnen Glomerulonephritiden. Die beobachtete Inzidenz im Jahr 2021 war vergleichbar mit der errechneten Inzidenz für jeden Monat während der Impfkampagne und ergab insgesamt eine Incidence Rate Ratio von 0,86 (95% Kredibilitätsintervall: 0,73–1,02). Hier sollte auch erwähnt werden, dass sich die Gesamtzahl der untersuchten Nierenbiopsien im Jahr 2021 nicht von den Jahren 2015 bis 2019 unterschied – wir gehen also nicht davon aus, dass in dieser Zeit aufgrund beschränkter Ressourcen im Gesundheitswesen noch ein «detection bias» bestand (im Gegensatz zum Jahr 2020 während der ersten Infektionswelle und des Lockdowns; siehe oben).

Für den zweiten Teil der Studie konnten wir 111 Patient*innen mit einer bioptisch gesicherten Diagnose einschliessen, dabei handelt es sich um fast zwei Drittel aller Patient*innen mit einer Neudiagnose einer Glomerulonephritis in diesem Zeitraum. Jedem/r dieser Patient*innen wurden 1000 Kontrollen der Schweizer Bevölkerung derselben Alterskategorie und jeweils zum Zeitpunkt der Nierenbiopsie zugeordnet. Zum Beispiel: Eine 54-jährige Person, bei welcher am 1.4.2021 zur Diagnose einer IgA-Nephropathie eine Nierenbiopsie durchgeführt worden war, wurde mit tausend 50- bis 60-jährigen Personen der Schweizer Bevölkerung verglichen. Als Stichtag zur Berechnung der Anzahl an geimpften Personen (und des Zeitpunktes der Impfung) galt das Datum der Biopsie, also hier der 1.4.2021. Wir konnten zeigen, dass unter den Personen mit einer neu diagnostizierten Glomerulonephritis derselbe Anteil geimpft war wie in der Normalbevölkerung (Abb. 2). Die berechnete Risk Ratio, nach der Impfung eine De-novo-Glomerulonephritis zu entwickeln, lag bei 0,97 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 0,66–1,42.

In unserer Studienpopulation fanden sich einige Personen, bei denen innerhalb von vier Wochen nach Impfung eine Glomerulonephritis aufgetreten ist. Wie oben erwähnt, lassen sich diese zeitlich assoziierten Fälle aber alle als Zufallseffekt erklären. In einer weiteren Analyse verglichen wir die klinischen Charakteristika dieser Patient*innen mit Personen, bei denen eine Glomerulonephritis ohne zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung aufgetreten ist, und konnten keine relevanten Unterschiede feststellen.

Diskussion

Unsere schweizweite Analyse war die erste epidemiologische Studie weltweit, die einen möglichen Zusammenhang zwischen der SARS-CoV-2-Impfung und dem Auftreten von Glomerulonephritiden untersuchte. Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen der mRNA-basierten Impfung und dem Risiko für De-novo-Glomerulonephritiden. Aufgrund der niedrigen Inzidenzraten der Glomerulonephritiden kann dennoch ein sehr kleiner Effekt nicht ausgeschlossen werden, insbesondere für die «Minimal change»-Nephropathie. Ein allfälliger Effekt, der dem Nachweis in unserer Studie hätte entgehen können, wäre aber äusserst klein. Ebenfalls hat sich unsere Studie auf Neudiagnosen von Glomerulonephritiden beschränkt und beantwortet daher nicht die Frage, ob bei Anamnese einer Glomerulonephritis das Rezidivrisiko durch eine Impfung erhöht sein könnte. Tatsächlich konnte eine US-amerikanische Studie ein geringgradig erhöhtes Risiko für ein Rezidiv nach der zweiten (nicht aber nach der ersten) Impfdosis nachweisen.¹⁶ Die Frage nach einer Covid-Impfung bzw. einer Booster-Dosis muss selbstverständlich individuell mit Patient*innen, auch abhängig vom aktuellen Risiko einer Covid-19-Erkrankung (epidemiologische Situation, individueller Risikostatus), diskutiert werden. In aller Regel wird aber ein hypothetisches Risiko für eine Glomerulonephritis bzw. ein Rezidiv weitgehend zu vernachlässigen sein.

Vielleicht noch wichtiger ist die Bedeutung unserer Arbeit über das Gebiet der Glomerulonephritiden hinaus: Sie zeigt, dass der im Einzelfall meist vorschnell implizierte Schluss von zeitlicher Assoziation auf Kausalität (post hoc ergo propter hoc) einer kritischen Prüfung oft nicht standhält.

Literatur: