Sotorasib bei vielen Wirksamkeitsendpunkten überlegen gegenüber Docetaxel

Patient*innen mit fortgeschrittenem NSCLC erhalten bei Eignung eine Platin-basierte Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitoren. Nach Versagen haben KRAS^G12C-mutierte Patient*innen die Option mit Sotorasib behandelt zu werden. Die Überlegenheit gegenüber Docetaxel wurde in der CodeBreaK 200-Studie gezeigt.

Mit Sotorasib, dem ersten KRAS^G12C-Inhibitor, wurden in der Phase-I/II-Studie CodeBreaK 100 vielversprechende Ergebnisse beim KRAS^G12C-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) erreicht. In der Phase-III-Studie CodeBreaK 200 konnte nun die Überlegenheit gegenüber Docetaxel gezeigt werden. In die Studie wurden Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem nicht resektablen oder metastasierten KRAS^G12C-mutierten NSCLC eingeschlossen, die mindestens eine vorherige Therapielinie mit Platin-basierter Chemotherapie sowie einen Checkpoint-Inhibitor erhalten hatten. Aktive Hirnmetastasen waren ein Ausschlusskriterium. 345 Patient*innen erhielten randomisiert Sotorasib oder Docetaxel. Nach Progress erhielten 26,4% der Patient*innen im Docetaxel-Arm nachfolgend Sotorasib. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Patient*innen waren im Median 64 Jahre alt und in der Regel Raucher oder Ex-Raucher (95/97%). Bei einem Drittel der Patient*innen lag eine Hirnmetastasierung vor, 17/20% wiesen Lebermetastasen auf. An Vortherapien waren bei 45% der Patient*innen eine Therapielinie, bei 38/40% zwei Therapielinien und bei 15/17% mehr als zwei Therapielinien appliziert worden. Etwa je ein Drittel der Patient*innen zeigte eine PD-L1-Expression <1%, ≥1 bis <50% und ≥50%.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht, das Risiko für einen Progress oder Tod wurde unter Sotorasib um 34% reduziert (HR: 0,66; 0,51–0,86; p=0,002). Im Median betrug das PFS 5,6 Monate unter Sotorasib und 4,5 Monate unter Docetaxel, die PFS-Rate nach 12 Monaten lag bei 24,8 versus 10,1%. Der PFS-Vorteil konnte für alle präspezifizierten Subgruppen beobachtet werden. Ein Ansprechen zeigten 28,1 versus 13,2%; eine Verkleinerung des Tumors jedweden Ausmaßes 80,4 versus 62,8% der Patient*innen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,6 versus 6,8 Monate. Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) wurde kein Unterschied zwischen den beiden Studienarmen gesehen (HR: 1,01; 95% CI: 0,77–1,30; p=0,53), allerdings war die Studie auch nicht darauf gepowert und ein Drittel der Patient*innen des Docetaxelarms (inklusive cross-over) erhielten nachfolgend eine KRAS^G12C-gerichtete Therapie.

Die Therapie mit Sotorasib wurde besser vertragen als die Chemotherapie. Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 33,1 versus 40,4% der Patient*innen auf, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 10,7 versus 22,5%. Die Therapie mit Sotorasib brachen 9,5% der Patient*innen, die Docetaxel-Therapie 11,3% aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die mediane Dauer der Therapie betrug 20 Wochen für Patient*innen im Sotorasib-Arm versus 12 Wochen im Kontrollarm. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad ≥3 waren Diarrhoe und erhöhte Leberenzyme unter Sotorasib bzw. Neutropenie, Fatigue und febrile Neutropenie unter Docetaxel. Die Lebensqualität, körperliche Funktionalität und Dyspnoe verliefen laut Patient*innenfragebogen unter Sotorasib vorteilhafter als unter Docetaxel. In Bezug auf Husten und Brustschmerzen wurde keine signifikante Differenz in der Symptomkontrolle bemerkt. Die Zeit bis zur Verschlechterung von Lebensqualität, körperlichen Funktionen und den Tumor-assoziierten Symptomen Dyspnoe und Husten war unter Sotorasib im Vergleich zu Docetaxel verzögert.

Die Autoren resümierten, dass Sotorasib eine wichtige Therapieoption für KRAS^G12C-mutierte Patient*innen ist, und verwiesen auf die essenzielle Testung mit NGS (next generation sequencing) auf KRAS^G12C.