„Gliazellen sind Schlüsselzellen bei Hirnalterungsprozessen“

Beim Glioblastom handelt es sich um den häufigsten bösartigen Hirntumor beim Erwachsenen. Dieser Tumor tritt typischerweise in höherem Lebensalter auf und die Lebenserwartung beträgt selten mehr als ein Jahr. Therapieoptionen, die das Überleben der Betroffenen relevant verlängern können, sind rar. Dr. Adelheid Wöhrer, PhD, von der Universitätsklinik für Neurologie an der Medizinischen Universität Wien untersucht in einem vom Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF) dotierten Projekt, welchen Einfluss Alterungsprozesse von Hirn- und Tumorzellen auf die Krankheitsprogression des Glioblastoms ausüben könnten und welche therapeutischen Strategien sich daraus ergeben.

Ihr Projekt zum Glioblastom wurde beim WWTF Life Sciences Call 2020 „Precision Medicine“ als exzellentes Forschungsprojekt prämiert. Was sind Ihre Beweggründe für die Erforschung gerade dieser doch recht seltenen Entität?

A. Wöhrer: Das Glioblastom ist zum Glück selten, aber es handelt sich dennoch um den häufigsten bösartigen Hirntumor bei Erwachsenen. Er tritt typischerweise in einem höheren Lebensalter, zwischen 50 und 80 Jahren, auf. Das Alter gilt dabei als stärkster Risikofaktor und wichtiger Prädiktor für das Überleben der Betroffenen. Jüngere Patienten im Alter von etwa 50 Jahren haben eine Lebenswartung von etwa 14 Monaten, während 80- bis 90-Jährige nur mehr mit einigen wenigen Monaten rechnen dürfen.

Für uns interessant ist das Glioblastom u.a., weil es als gutes Modell für viele vorrangig in höherem Alter auftretende Krebsarten dienen kann, und diese wiederum betreffen sehr viele Menschen. So können unsere Forschungsarbeiten eventuell dazu führen, das Wachstum von Hirnmetastasen, welche z.B. beim Melanom oder Bronchuskarzinom gehäuft auftreten, besser zu verstehen und zu therapieren. Zudem besteht beim Glioblastom ein starker Medical Need; Immuntherapien, die bei vielen aggressiv verlaufenden Krebserkrankungen mittlerweile eine sehr wertvolle Option darstellen, zeigen beim Glioblastom noch keine durchschlagenden Ergebnisse, da das Gehirn für das Immunsystem weniger gut zugänglich ist. Patienten mit einem Glioblastom profitieren also leider recht wenig von den rezenten Therapien – potenziell können wir im Rahmen unseres Projekts neue Wege aufzeigen.

Bitte umreißen Sie kurz Ihr Projekt.

A. Wöhrer: Unser Projekt zielt darauf ab, die Rolle des alternden Gehirns beim Tumorwachstum sowie die Kommunikation zwischen Tumorzellen und nicht neoplastischen Hirnzellen zu verstehen. Wir arbeiten dabei an der Schnittstelle von Onkologie, Neurologie und Geriatrie. Zum Verständnis der Rolle des alternden Gehirns etwa bei der Alzheimerkrankheit existieren bereits viele Konzepte, welche wir nun hoffen nutzen zu können, um die Prozesse bei der Krankheitsprogression des Glioblastoms besser zu verstehen. Als Berührungspunkt diverser Erkrankungen, die im hohen Alter auftreten, dient dabei stets die sogenannte „senescence response“. Wenn Zellen altern und sich immer mehr Mutationen anhäufen, reagieren sie mit der typischen „senescence response“: Sie teilen sich nicht mehr, bleiben dabei aber metabolisch aktiv, sezernieren zahlreiche Faktoren und kommunizieren so weiterhin mit ihrer Umgebung. Sie gehen nicht in den programmierten Zelltod (Apoptose). Das Programm der Seneszenz dient aber genau wie das der Apoptose eigentlich als Mechanismus zum Schutz vor Zellentartung und Tumorentstehung. Paradoxerweise können seneszente Gliazellen auch das Tumorwachstum fördern und neurodegenerative Prozesse vorantreiben. Und auch die Tumorzellen selbst können in einen Zustand der Seneszenz treten, in welchem sie mit nicht seneszenten Tumorzellen kommunizieren und so das Tumorwachstum beeinflussen können. Diese komplexen Mechanismen genauer zu verstehen haben wir uns im Rahmen des vom WWTF geförderten Projektes zum Ziel gesetzt.

Welche Prozesse spielen spezifisch bei der Alterung des Gehirns eine Rolle?

A. Wöhrer: Prinzipiell: Alterungsprozesse zu charakterisieren ist gar nicht so einfach, denn sie sind etwas sehr Persönliches. Sie unterscheiden sich beispielsweise zwischen Männern und Frauen, aber auch innerhalb eines spezifischen Individuums altern Körperorgane unterschiedlich rasch. Um beim Gehirn zu bleiben: Die Alterung der Gliazellen ist hier für uns besonders interessant, da sie das Gehirn für alle möglichen Erkrankungen des Alters prädisponieren, wie eben Alzheimer oder Glioblastom, einen Tumor, der sich von Gliazellen ableitet.

Bei den Gliazellen handelt es sich also um Schlüsselzellen bei Hirnalterungsprozessen. Unglücklicherweise hat sich die neurologische Forschung lange auf die graue Substanz (Nervenzellen in der Hirnrinde) des Gehirns konzentriert und dabei die Gliazellen vernachlässigt. Dabei fungieren diese als Stützzellen, sichern etwa die Nährstoffversorgung im Gehirn und stabilisieren die Blut-Hirn-Schranke.

Wie wir wissen, können auch chemo- und radiotherapeutische Anwendungen die Zellalterung beschleunigen. Dies stellt z.B. bei Glioblastompatienten höheren Alters ein großes Problem dar, da diese ohnehin bereits über eine Vielzahl seneszenter Hirnzellen verfügen.

Ihr Projekt ist im Oktober gestartet – wie sieht Ihr Fahrplan für die kommende Zeit aus?

A. Wöhrer: Im Rahmen unseres Projektes werden wir die Gehirne von Glioblastompatienten unterschiedlichen Alters miteinander vergleichen und eine Art „Landkarte“ erstellen, die uns Auskunft darüber geben soll, welche Rolle sowohl die gealterten Tumorzellen als auch das gealterte Microenvironment bei der Glioblastomprogression spielen. Diese Erkenntnisse sollen in einem zweiten Schritt funktionell validiert werden. Dazu werden wir in Tumorzelllinien mittels Chemotherapeutika Seneszenz auslösen und danach Wirkstoffe einer senolytischen Therapie applizieren, um zu sehen, wie sich die Tumorzellen dadurch verändern.

Senolytische Therapien klingen verheißungsvoll – können Sie noch etwas näher darauf eingehen?

A. Wöhrer: Tatsächlich werden in die senolytischen Therapien große Hoffnungen gesetzt und sicherlich bieten sie in vielen Bereichen großes Potenzial. Besonders in der Dermatologie und eben auch den Neurowissenschaften ist der Enthusiasmus für diese Therapieform ungebrochen. Leider sind bislang nur beschränkte Erfolge erzielt worden, obwohl sich senolytische Therapien im Tierversuch durchaus als vielversprechend gezeigt haben. Der Nachteil ist bislang die geringe Spezifizität – es werden relativ unspezifisch seneszente Zellen getroffen. Wir werden im Rahmen unseres Projektes eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe, die sich zum Teil aus natürlichen Pflanzeninhaltsstoffen ableiten und derzeit an Alzheimerpatienten getestet werden, screenen, um eine möglichst zielgerichtete Therapie zu ermöglichen. Wunderbar wäre es natürlich, diese bei positiven Ergebnissen dann auch im Rahmen klinischer Studien an Glioblastompatienten zu evaluieren und so eine neue Therapiemöglichkeit für diese aggressive Entität zu eröffnen. Unser Ziel ist es, seneszente Zellen des Tumors und des Microenvironments direkt zu targeten und so ein mögliches Tumorrezidiv hinauszuzögern. Dabei möchten wir den kognitiven Zustand der Patienten so lang wie möglich stabil halten – dies spielt bei Hirntumorpatienten ja eine nicht unbedeutende Rolle.

Welche Vorarbeit existiert bereits zu Ihren Fragenstellungen?

A. Wöhrer: Besonders wichtig sind für uns die im Rahmen der „Vienna Trans-Danube Aging (VITA)“-Studie akquirierten Daten. Diese Studie wurde vor einigen Jahren nach einer mehr als zehnjährigen Laufzeit beendet. Das untersuchte Kollektiv bestand aus Einwohnern des 21. und 22. Wiener Gemeindebezirks, welche zwischen Mai 1925 und Juni 1926 geboren wurden. Die Teilnehmer wurden regelmäßig klinisch untersucht, nach ihrem Tod Teile ihres Hirns auch neuropathologisch. Durch diese Kombination aus guter klinischer Information über die Patienten und detaillierter neuropathologischer Aufarbeitung steht uns hiermit ein genau charakterisiertes Kollektiv zur Verfügung, welches als Referenzpopulation für das uns zur Verfügung stehende Glioblastomkollektiv dienen kann.

Ein wichtiges Ergebnis der VITA-Studie war – wie bereits oben angedeutet –, dass Alterungsprozesse hochindividuell sind. Etwa ist die Schwelle, bei welcher ein Gehirn den Verlust an Nervenzellen nicht mehr ausgleichen kann und Demenzsymptome auftreten, von Mensch zu Mensch verschieden. Außerdem war interessant, dass Demenzpatienten selten an einer reinen Alzheimerkrankheit leiden, sondern meist eine Kombination unterschiedlicher neurodegenerativer Veränderungen im Gehirn zeigen.

Der damalige Ko-Leiter dieser Studie, Prof. Dr. Gabor Kovacs, PhD, ist mittlerweile am Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Disease in Toronto, Kanada, tätig und einer unserer zwei engen Kooperationspartner im WWTF-Projekt.

Ihr Projekt fußt also auf der engen Zusammenarbeit dreier Institutionen?

A. Wöhrer: Genau, neben Prof. Kovacs vom Tanz Centre, der als Experte für neurodegenerative Prozesse und Alzheimer fungiert, kooperieren wir mit Peter Stepper, PhD. Er ist Postdoc in der Gruppe von Univ.-Prof. Dr. Christoph Bock am Research Center for Molecular Medicine (CeMM) in Wien und Spezialist für Einzelzellsequenzierungen und CRISPR(„Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats“)-Techniken. Wir von der Medizinischen Universität Wien bringen dann unsere Expertise für Neuroonkologie und die Gewebsproben ein.

Bezüglich der Zellsequenzierung: Sie verwenden eine relativ neue Technologie, das sogenannte „single cell multiome sequencing“, richtig?

A. Wöhrer: Das ist korrekt. Es handelt sich dabei um eine Methode, die es erlaubt, zwei unterschiedliche molekularbiologische Dimensionen in einer einzelen Zelle, etwa die Genexpression und epigenetische Regulationsmechanismen, zeitgleich zu messen und in einem Schritt auszuwerten. Dass wir das „single cell multiome sequencing“ anwenden können, ist ein großer technologischer Fortschritt. Weltweit sind wir eines der ersten Zentren, die eine Untersuchung von Glioblastomgewebe und Zelllinien in derartig großem Stil durchführen. Ich freue mich wirklich sehr, dass wir aufgrund der WWTF-Förderung nun die Möglichkeit haben, direkt etwas für Glioblastompatientinnen und -patienten zu bewirken.