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Immuntherapie und neue zielgerichtete Substanzen im Fokus
<p class="article-intro">Beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 zählten zu den Highlights beim HER2-positiven Mammakarzinom die Studien HER2CLIMB und DESTINY-Breast01, die stark vorbehandelten Patientinnen, insbesondere auch mit Hirnmetastasen, neue Therapieoptionen eröffnen. Beim HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs lieferte die PEARL-Studie wichtige Daten, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde. Neue Daten gab es auch zur neoadjuvanten Immuntherapie beim tripelnegativen Brustkrebs (TNBC).</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Der neue TKI Tucatinib verbesserte in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin signifikant das PFS und OS bei HER2-positiven Patientinnen, die bereits mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelt waren.</li> <li>Trastuzumab-Deruxtecan, ein neues gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Zytostatikum- Konjugat, zeigte lang anhaltende und klinisch relevante Wirksamkeit bei vielfach vorbehandelten Patientinnen. Eine interstitielle Lungenerkrankung ist bei dieser Therapie eine potenzielle, aber beherrschbare Toxizität.</li> <li>Beim HR-positiven, HER2- negativen metastasierten Mammakarzinom erwies sich die endokrinbasierte Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib gegenüber der oralen Chemotherapie mit Capecitabin als äquivalent wirksam, aber besser verträglich.</li> <li>Beim TNBC führte eine neoadjuvante Immuntherapie auch in den Subgruppen zu höheren pCR-Raten. Ein längeres Follow-up bleibt zur Beurteilung bezüglich Reduktion des Rezidivrisikos abzuwarten.</li> </ul> </div> <h2>HER2CLIMB-Studie definiert neuen Drittlinienstandard</h2> <p>Beim metastasierten HER2-positiven Brustkrebs gibt es bei einem Progress nach dualer HER2-Blockade (Pertuzumab plus Trastuzumab) und T-DM1 keine klar definierten Standards. Zum Einsatz kommen oft Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin. Etwa die Hälfte der Frauen entwickelt jedoch Hirnmetastasen, für die es dann nur sehr begrenzte Therapieoptionen gibt. Dies könnte sich schon bald mit Tucatinib, einem neuen selektiven HER2-TKI der dritten Generation, ändern. Tucatinib wird aktuell in der Phase-III-Studie HER2CLIMB in Kombination mit Trastuzumab plus Capecitabin bei stark vorbehandelten Patientinnen mit und ohne Hirnmetastasen geprüft. Die ersten Zwischenergebnisse wurden von Rashmi Murthy vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston vorgestellt.<sup>1</sup></p> <p>Die 612 Teilnehmerinnen der HER2CLIMB- Studie hatten im Median 4 Vortherapien erhalten, alle waren mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelt. Etwa die Hälfte hatte Hirnmetastasen, wobei erstmals in einer randomisierten Studie zur HER2-positiven Erkrankung nicht nur Patientinnen mit unbehandelten oder behandelten und stabilen Metastasen eingeschlossen wurden, sondern auch Patientinnen mit progredienten, aber nicht unmittelbar therapiebedürftigen Metastasen. Die Behandlung erfolgte 2:1-randomisiert mit Tucatinib (300 mg 2x täglich) plus Trastuzumab und Capecitabin (n=410) oder mit Placebo plus Trastuzumab und Capecitabin (n=202). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) der ersten 480 eingeschlossenen Frauen, sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS) im Gesamtkollektiv, das PFS der Kohorte mit Hirnmetastasen und die objektive Ansprechrate (ORR). Das mediane Follow-up betrug 14 Monate.</p> <p>Tucatinib verbesserte sowohl den primären Endpunkt als auch alle sekundären Endpunkte gegenüber Placebo. Das Progressionsrisiko war hochsignifikant um 46 % reduziert (HR: 0,54; p <0,00001). Bei einem medianen PFS von 7,9 Monaten in der Tucatinib-Gruppe und 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe fiel der numerische (absolute) PFS-Gewinn von 2,3 Monaten in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation mit schlechter Prognose eher gering aus. Nach einem Jahr waren noch 33,1 % gegenüber 12,3 % progressionsfrei. In der Gruppe mit Hirnmetastasen war das Progressionsrisiko unter Tucatinib ebenfalls halbiert (HR: 0,48; p<0,00001) und auch das mediane PFS lag im ähnlichen Bereich (7,6 vs. 5,4 Monate). Nach einem Jahr waren in der Tucatinib-Gruppe noch 25 % der Patientinnen mit Hirnmetastasen ohne Progress gegenüber keiner einzigen in der Placebo-Gruppe. Beim OS zeigte sich im Gesamtkollektiv eine Verbesserung um 4,5 Monate (21,9 vs. 17,4 Monate; HR: 0,66; p=0,0048). Die 1-Jahres-OS-Rate lag bei 75,5 % versus 62,4 % , die 2-Jahres-OS-Rate bei 44,9 % versus 26,6 % (Abb. 1). Alle untersuchten Subgruppen profitierten im PFS und OS von Tucatinib. Zudem war die ORR fast verdoppelt (41 % vs. 23 % ; p=0,00008).</p> <p>Die Tucatinib-Kombination war insgesamt gut verträglich, nur 5,7 % brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Unter den Nebenwirkungen Grad ≥3 waren Hand-Fuß-Syndrom (13,1 % vs. 9,1 % ) und Durchfall (12,9 % vs. 8,6 % ) am häufigsten. Eine Durchfallprophylaxe war aber nicht notwendig. Das Hand-Fuß-Syndrom ist eine Nebenwirkung von Capecitabin, deren häufigeres Auftreten in der Tucatinib- Gruppe durch die längere Therapiedauer erklärbar ist (5,8 vs. 4,4 Monate). Weitere Nebenwirkungen Grad ≥3 waren Übelkeit (3,7 % vs. 3 % ), Fatigue (4,7 % vs. 4,1 % ) und Erbrechen (3 % vs. 3,6 % ).</p> <h2>Trastuzumab-Deruxtecan: hohes Ansprechen bei therapierefraktären Patientinnen</h2> <p>Das neue gegen HER2 gerichtete Antikörper-Zytostatikum-Konjugat T-DXd, bestehend aus Trastuzumab und dem Topoisomerase-IHemmer Deruxtecan, stellt einen Lichtblick für therapierefraktäre Patientinnen dar. T-DXd zeigte im Rahmen des DESTINY-Studienprogramms in der offenen einarmigen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 bei 184 vielfach vorbehandelten Patientinnen (median 6 Vortherapien, alle hatten T-DM1) mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom – darunter auch 24 mit behandelten und stabilen Hirnmetastasen – eine objektive Ansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) von 60,9 % .<sup>2</sup> 6 % erreichten eine komplette und 54,9 % eine partielle Remission, 36,4 % zeigten Stabilisierung und nur 1,6 % waren progredient. Die klinische Benefitrate mit einer Stabilisierung für mindestens 6 Monate lag bei 76,1 % , die Krankheitskontrollrate bei 97,3 % . Die mediane Ansprechdauer betrug 14,8 Monate. Das mediane PFS lag bei weit über einem Jahr (16,4 Monate, Abb. 1), auch bei den Patientinnen mit Hirnmetastasen (18,1 Monate). Zum Zeitpunkt der Analyse standen noch 43 % der Patientinnen unter der T-DXd-Behandlung. Auch wenn noch keine Daten zum Gesamtüberleben vorliegen, sind diese Ergebnisse in Anbetracht der späten Behandlungssituation herausragend, betonte Ian Krop vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, USA, der die Ergebnisse in San Antonio vorstellte.</p> <p>Ein Problem sei jedoch die T-DXd-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD). In der DESTINY-Breast01-Studie waren 25 Patientinnen (13,6 % ) betroffen, 4 davon mit Todesfolge. Der Einsatz von T-DXd setze daher ein adäquates proaktives Management voraus, so Krop. Empfohlen wird, auf entsprechende Symptome wie Husten oder Atemnot zu achten, T-DXd gegebenenfalls sofort zu stoppen und eine Behandlung mit Steroiden einzuleiten. Abgesehen davon war die Verträglichkeit relativ gut. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 48,4 % der Patientinnen auf, die in 14,7 % der Fälle zum Therapieabbruch führten. Häufiger waren Neutropenie (20,7 % ), Anämie (8,7 % ) und Übelkeit (7,6 % ). T-DXd ist in den USA bereits zugelassen, mit einem entsprechenden Warnhinweis („boxed-warning“) bezüglich der ILD.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s57_abb1_emrich.jpg" alt="" width="550" height="454" /></p> <h2>PEARL-Studie: „formal negativ“, dennoch relevant</h2> <p>In der Phase-III-Studie PEARL ging es um die Frage, ob bei postmenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom, die gegenüber Aromatasehemmern resistent sind, eine endokrinbasierte Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib besser wäre als die orale Chemotherapie mit Capecitabin. Die PEARL-Studie verglich randomisiert in zwei Kohorten Palbociclib plus Exemestan versus Capecitabin (Kohorte 1, n=296) oder Palbociclib plus Fulvestrant versus Capecitabin (Kohorte 2, n=305).<sup>3</sup> Die Kohorte 2 wurde 2016 in die Studie integriert, nachdem bekannt wurde, dass <em>ESR1</em>-Mutationen eine Resistenz auf Aromatasehemmer bewirkt, nicht aber auf Fulvestrant. Koprimäre Endpunkte waren das PFS für Kohorte 2 sowie das PFS bei Patienten mit <em>ESR1</em>-Wildtyp.</p> <p>Nach einem medianen Follow-up von 13,5 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen Palbociclib plus endokriner Therapie (Exemestan oder Fulvestrant) gegenüber Capecitabin, auch nicht in der Subgruppe mit <em>ESR1</em>-Wildtyp. Die Verträglichkeit war aber besser, was sich auch in einer niedrigeren Abbruchrate zeigte (3,7 % vs. 12,8 % bei Capecitabin). In Zusammenschau mit der beim ASCO 2019 gezeigten „Schwestern-Studie“ Young-PEARL, in der Palbociclib plus Exemestan das PFS bei prämenopausalen Patientinnen gegenüber Capecitabin signifikant verlängerte (HR: 0,66; p=0,002), stärkt die „formal negative“ PEARL-Studie die bisherige Empfehlung der Fachgesellschaften, dass die endokrinbasierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor der Standard in der Behandlung des HR-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms ist.</p> <h2>Immuntherapie beim TNBC: höhere pCR auch in Subgruppen</h2> <p>Peter Schmid vom Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, UK, präsentierte Subgruppenanalysen aus der laufenden KEYNOTE-522-Studie<sup>4</sup>, deren Primäranalyse er vor wenigen Monaten erstmals beim ESMO-Kongress 2019 vorgestellt hatte.<sup>5</sup> Es handelt sich um die erste Phase- III-Studie mit einem Checkpoint-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie beim frühen tripelnegativen Brustkrebs (TNBC).</p> <p>1174 Patientinnen wurden 2:1-randomisiert, um eine neoadjuvante Therapie mit entweder dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (200 mg alle 3 Wochen, n=784) oder Placebo (n=390) zu erhalten, jeweils in Kombination mit einer optimalen Standard-Chemotherapie aus 4 Zyklen Paclitaxel plus Carboplatin gefolgt von 4 Zyklen eines Anthrazyklins (Doxorubicin oder Epirubicin) plus Cyclophosphamid. Nach der Operation wurde die zugewiesene Therapie mit Pembrolizumab oder Placebo als adjuvante Therapie für 9 Zyklen fortgesetzt. Primärer Endpunkt war die Rate der pathologischen Komplettremissionen (pCR, in Brust und Axilla) und koprimärer Endpunkt das ereignisfreie Überleben (EFS). Nach einem medianen Follow-up von 15,5 Monaten ergab sich bei den 602 auswertbaren Patientinnen ein signifikanter pCR-Vorteil für Pembrolizumab plus Chemotherapie mit einem Differenzial-/Delta von 13,6 % gegenüber Placebo plus Chemotherapie (64,8 % vs. 51,2 % ; p=0,00055). Der pCR-Vorteil mit Pembrolizumab zeigte sich konsistent in fast allen untersuchten Subgruppen. In den verschiedenen Krankheitsstadien (IIA, IIB, IIIA, IIIB) war die pCR in der Pembrolizumab-Gruppe stets höher als in der Placebo-Gruppe, wobei Patientinnen im Stadium IIIA und IIIB besonders von der Hinzunahme der Immuntherapie profitierten. So lag die pCR unter Pembrolizumab plus Chemotherapie im Stadium IIIA um 24,6 % höher (66,7 % vs. 42,1 % ) und im Stadium IIIB um 25,6 % höher (48,6 % vs. 23,1 % ) als unter Placebo plus Chemotherapie. Nodal-positive Patientinnen profitierten von Pembrolizumab ebenfalls mehr (64,8 % vs. 44,1 % ; Delta: 20,6 %) als nodal-negative (64,9 % vs. 58,6 % ; Delta: 6,3 % ). Von Pembrolizumab profitierten aber auch Patientinnen, die eine kürzere Chemotherapie als ursprünglich geplant erhalten hatten (51,1 vs. 35,7 % ; Delta: 15,4 % ). Mit Pembrolizumab erreichten zudem mehr Patientinnen ein „residual tumor burden“ (RCB) von 0–1. Hinsichtlich der PD-L1-Expressionslevel profitierten PD-L1-negative Patientinnen (45,3 % vs. 30,3 % ; Delta: 18,3 % ) und PD-L1-positive Patientinnen (68,9 % vs. 54,9 % ; Delta: 14,2 % ) gleichermaßen. Als PD-L1-negativ bzw. -positiv galten Tumoren, die PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) der Tumor- und Immunzellen von <1 % bzw. ≥1 % exprimieren. PD-L1-Hochexprimierer zeigten bei Zugabe von Pembrolizumab bislang noch unerreicht hohe pCR-Raten, der Unterschied zur Chemotherapie war allerdings nicht größer als bei niedriger oder fehlender PD-L1-Expression (CPS ≥10 % : 77,9 % vs. 59,8 % ; Delta: 17,5 % ; CPS ≥20 % : 81,7 vs. 62,5; Delta: 18,5 % ). Zu diesem frühen Zeitpunkt ergab sich in der Pembrolizumab-Gruppe bereits ein deutlicher Trend zum verbesserten EFS mit einer geschätzten 18-Monats-EFS-Rate von 91,3 versus 85,3 % (HR:0,63). Es ist zu erwarten, dass sich die signifikant höhere pCR noch in ein deutlich verbessertes EFS und OS übertragen wird.</p> <p>Es wurden keine unerwarteten oder neuen Sicherheitssignale beobachtet und auch die Rate der immunvermittelten Nebenwirkungen lag im bekannten Bereich. Im weiteren Follow-up der Studie müssen noch der EFS-Vorteil und die Langzeitsicherheit bestätigt werden. Es werden auch noch weitere Biomarkeranalysen folgen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s58_abb2_emrich.jpg" alt="" width="550" height="328" /></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 42. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10.–14. Dezember
2019, San Antonio, USA
</p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Murthy RK et al.: Tucatinib vs placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). SABCS 2019; Abstr. #GS1-01 <strong>2</strong> Krop I et al.: [Fam-] trastuzumab deruxtecam (T-Dxd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01). SABCS 2019; Abstr. #GS1-03 <strong>3</strong> Martin M et al.: Results from PEARL study (GEICAM/2013-02_CECOG/BC.1.3.006): a phase 3 trial of palbociclib (PAL) in combination with endocrine therapy (ET) versus capecitabine (CAPE) in hormonal receptor (HR)-positive/ human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative metastatic breast cancer (MBC) patients (pts) whose disease progressed on aromatase inhibitors (AIs). SABCS 2019; Abstr. #GS2-07 <strong>4</strong> Schmid P et al.: Keynote-522 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer: Pathologic complete response in key subgroups. SABCS 2019; Abstr. #GS3-03 <strong>5</strong> Schmid P et al.: KEYNOTE-522: phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). ESMO 2019; Abstr. #LBA8_PR</p>
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