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Neue Wege erweitern das Indikationsspektrum
<p class="article-intro">Der Standard der Mammakarzinombehandlung ist heute klar ein multimodaler Ansatz, kombiniert aus einer lokoregionären Behandlung (Operation, Bestrahlung) und einer medikamentösen Therapie (Chemo- ± Immuntherapie, endokrine Therapie). In den meisten Fällen steht die Operation am Beginn der Therapiesequenz. Die neoadjuvante Chemotherapie, bei der zunächst die Systemtherapie und danach die Operation erfolgt, erfährt zunehmend eine Ausweitung über die «klassischen» Indikationen hinaus.</p>
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<p class="article-content"><p>Diese «klassischen» Indikationen für eine neoadjuvante Chemotherapie beim Mammakarzinom waren in der Vergangenheit – und sind es noch heute –</p> <ul> <li>das inflammatorische Karzinom,</li> <li>das primär inoperable Karzinom,</li> <li>grosse Primärtumoren, deren Entfernung eine Mastektomie erfordern würden; durch eine Grössenreduktion des Tumors durch die Systemtherapie kann aber die Rate an brusterhaltenden Operationen erhöht werden.<sup>1</sup></li> </ul> <p>Ein weiterer Effekt, der bei der neoadjuvanten Therapie geschätzt wird, ist der Erkenntnisgewinn hinsichtlich der Wirksamkeit der Therapie. Der in der Brust verbliebene Tumor dient dabei als «In-situ- Marker» des Therapieerfolgs. Bei Patientinnen, die an einer aggressiven Tumorentität erkrankt sind (HER2-positives/ hormonrezeptornegatives Karzinom oder tripelnegative Erkrankung), kann im Falle einer pathologischen Komplettremission (pCR) von einer wesentlich geringeren Rückfallrate und einer günstigeren Langzeitprognose ausgegangen werden.<sup>2–4</sup> Darüber hinaus sehen wir die häufig eindrückliche Grössenreduktion unter der Therapie auch als gute Motivationshilfe für unsere Patientinnen. Auf der einen Seite sind diese mit den Nebenwirkungen einer doch belastenden und erschöpfenden Systemtherapie konfrontiert, gleichzeitig erleben sie aber durch die Tumorverkleinerung ihre «Belohnung» unmittelbar als motivierende physische und psychologisch stressentlastende Erfahrung (in der adjuvanten Situation ist der Effekt für die Patientin lediglich ein virtueller).Grundsätzlich steht zu Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie (wir verwenden diesen Begriff in diesem Artikel der Einfachheit halber auch für Patientinnen, die bei HER2-positiver Erkrankung eine Kombination aus Chemotherapie und HER2-gerichteter Immuntherapie bekommen) die Feststellung, dass aufgrund der morphologischen Ausdehnung, vor allem aber aufgrund der aggressiven Tumorbiologie auch im Fall einer primären Operation die Chemotherapie in der adjuvanten Situation zum Einsatz kommen würde. Neben den «klassischen» Indikationen berücksichtigt das Team des Brust- Zentrums Zürich zunehmend aber auch die folgenden Umstände oder Befunde als valable Gründe zur Beschreitung des neoadjuvanten Therapiewegs:</p> <h2>Indikation: Zeitgewinn für adäquate und individualisierte Operationsplanung</h2> <p>In manchen Fällen ist trotz guten Ansprechens der invasiven Tumoranteile auf die Therapie eine Mastektomie unumgänglich; dies ist zum Beispiel bei ausgedehnter DCIS-Begleitkomponente der Fall. Hier kann der mehrmonatige Zeitgewinn durch die neoadjuvante Behandlung der Patientin helfen, sich besser auf diesen Eingriff vorzubereiten. Insbesondere die Frage, ob ein direkter Wiederaufbau der Brust vorgenommen werden soll, kann in Ruhe evaluiert werden. Wird der Entscheid für einen primären Wiederaufbau der Mamma gefällt, kann die Patientin mit dem plastischrekonstruktiven Chirurgen die zur Verfügung stehenden Methoden (Eigengewebsoder Prothesenaufbau) ausführlich diskutieren. Für komplexere Entscheidungen, insbesondere wenn bereits initial eine klare Indikation für eine postoperative Radiotherapie besteht, ist dieser Entscheidungsprozess im Hinblick auf das kosmetische Langzeitresultat enorm wichtig.</p> <h2>Indikation: Zeitgewinn für weitere Diagnostik</h2> <p>Bei jüngeren Patientinnen mit belasteter Familienanamnese oder bei Frauen im Alter <60 Jahren mit tripelnegativen Karzinomen besteht die Indikation zur Abklärung eines möglichen genetischen Hintergrunds ihrer Erkrankung. Während des Zeitfensters der neoadjuvanten Chemotherapie können eine sorgfältige genetische Beratung und Testung durchgeführt werden. Bei Nachweis einer klinisch relevanten Keimlinienmutation in Brustkrebsassoziierten Genabschnitten können Besprechungen und Planungen in Hinblick auf eine allfällige bilaterale risikoreduzierende Mastektomie, selbstverständlich mit den Optionen des primären Wiederaufbaus, ohne grossen Zeitdruck erfolgen.</p> <h2>Indikation: Vermeidung operativer Radikalität in der Axilla</h2> <p>Einen Spezialfall stellen Fälle dar, in denen bei kleinen Tumoren auch ein primärer brusterhaltender Eingriff gut möglich wäre, aber klinisch erkennbar axilläre Lymphknotenmetastasen vorliegen. Diese müssten derzeit noch mit einer radikalen axillären Lymphonodektomie behandelt werden. Mit Einführung der Sentinellymphknotenbiopsie als Standardverfahren (in der Schweiz etwa in den Jahren 2000– 2004)<sup>5, 6</sup> rückte auch die Frage der Begleitmorbidität radikaler axillärer Operationen zunehmend in den Fokus des Interesses. Die ACOSOG-Z0011- und die AMAROS-Studie haben gezeigt, dass durchaus kleinvolumige Lymphknotenmetastasen bei einer Operation zurückgelassen werden dürfen, ohne dass die onkologische Sicherheit gefährdet wäre; potenzielle Tumorresiduen werden, in Kenntnis des nodal-positiven Status, durch eine adäquate Radiound Systemtherapie eliminiert und kontrolliert.<sup>7–9</sup> Auf diese Weise konnte gezeigt werden, dass, zumindest in den in diesen Studien untersuchten Kohorten mit ihren definierten Einschlusskriterien, eine radikale operative Intervention in der Axilla das Outcome der Patientin nicht verbessert, wohl aber die Langzeitmorbidität des Funktionskomplexes «Axilla/Schulter/Arm» erheblich erhöht. In Kenntnis der Tatsache, dass durch die «grosse Operation» in der Axilla kaum ein Benefit, wohl aber potenziell lebenslange funktionelle Einschränkungen resultieren, stehen viele Chirurgen diesen Eingriffen zunehmend kritisch gegenüber.<br /> Da eine neoadjuvante Systemtherapie, insbesondere bei tripelnegativen und HER2-positiven/hormonrezeptornegativen Erkrankungen, nicht nur eine hohe pCRRate des Primärtumors, sondern häufig auch eine Eradikation axillärer Lymphknotenmetastasen bewirkt, ist der neoadjuvante Ansatz eine attraktive Therapieoption, um die operative Radikalität in der Axilla zu verringern. Vergleichsweise lange Zeit bestand bei Patientinnen, die bei Erstdiagnose eine nodal-positive Erkrankung aufwiesen (cN1), auch nach gutem Ansprechen einer neoadjuvanten Chemotherapie (ycN0) eine klare Kontraindikation für die Durchführung eines weniger aggressiven operativen Ansatzes in der Axilla. In den letzten Jahren konnte allerdings auch diese «Front» zunehmend abgebaut werden. Es konnte gezeigt werden, dass bei diesen Patientinnen mit einem klar definierten chirurgischen Protokoll (Markierung der Sentinellymphknoten mit Technetium und Blaufarbstoff, Entnahme von mindestens drei Lymphknoten, gezielte Entfernung ehemals metastatisch befallener und bei Erstdiagnose Clip-markierter Lymphknoten), die Sentineltechnik zuverlässig möglich ist.<sup>10</sup> <br />Im Brust-Zentrum Zürich verfahren wir so, dass zu Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie der Primärtumor und der sonomorphologisch metastatisch befallene Lymphknoten oder einer von diesen mit einem Hydrogel-ummantelten Metallclip (Mammotome Hydro MARK™) markiert wird; gleichzeitig kann die Lymphknotenmetastasierung dann auch problemlos bioptisch gesichert werden. Diese Clips haben den grossen Vorteil, dass sie auch im Ultraschall leicht erkennbar sind (Abb. 1 und 2). Selbst im Fall einer kompletten Tumorrückbildung, in dem dann zum Zeitpunkt der Operation keine fassbaren vitalen Residuen mehr erkennbar sind (cN1→ycN0), können das ehemalige Tumorareal in der Brust wie auch der ehemals tumorbefallene Lymphknoten leicht und gezielt entfernt werden («targeted axillary surgery»); umständliche radiologische Markierungen (stereotaktische Drahtmarkierung für die Brust, CT-gesteuerte Markierungen für die Axilla) gehören so der Vergangenheit an.<br /> Die so entfernten Sentinel- und/oder gezielt entfernten Lymphknoten werden intraoperativ im Schnellschnitt untersucht. Bei Tumorfreiheit (ypN0) kann dann auf eine radikale axilläre Lymphonodektomie verzichtet werden. Im Falle weiterhin gesicherter Lymphknotenmetastasen (die durch die neoadjuvante Chemotherapie also nicht eliminiert werden konnten) würden wir derzeit weiterhin den entsprechenden Folgeeingriff vornehmen. Die aktuell in der Schweiz gestartete multinationale «TAXIS»-Studie (SAKK 23/16) geht hier aber sogar noch einen Schritt weiter. Diese evaluiert randomisiert unter anderem, ob auch in der Situation «cN1→ypT1» ein weniger radikales operatives Verfahren möglich ist.<sup>11</sup></p> <h2>Prognoseverbesserung bei TNBC in der adjuvanten Situation</h2> <p>Es gilt als allgemein anerkannt, dass durch die neoadjuvante Therapiesequenz keine Verbesserung der Prognose im Vergleich zur traditionellen Therapiefolge (erst die Operation, dann die adjuvante Systemtherapie) resultiert.<sup>12, 13</sup> Dieses mag sogar ein wenig erstaunen, da die Systemtherapie in der adjuvanten Situation erst ca. 5–6 Wochen nach der bioptisch gesicherten Krebsdiagnose beginnt. Man könnte erwarten, dass ein unmittelbarer Beginn der systemischen Therapie, wie im neoadjuvanten Ansatz, sich bei einer Krankheit, deren Gefährdung vor allem die systemische Ausbreitung ist, auch in einer besseren Prognose spiegelt.<br /> Für Patientinnen, die an einer aggressiven Tumorentität erkrankt sind, kann im Falle einer pCR zwar eine bessere Langzeitprognose konstatiert werden;<sup>2–4</sup> dies half aber in der Vergangenheit den Patientinnen, bei denen der Tumor weniger gut ansprach, nur wenig; im Gegenteil stellte das Wissen um ein ungenügendes Ansprechen ihrer Krankheit eher eine weitere Belastung dar, wenn ihnen keine Optimierung der Langzeitprognose durch ergänzende adjuvante Therapieoptionen zur Verfügung stand. Mit den Daten der CREATE-XStudie kann mit dem Wissen um ein suboptimales Ansprechen der bisherigen Systemtherapie zumindest bei Patientinnen mit tripelnegativen Karzinomen allerdings durch eine Verlängerung der Chemotherapie mit 6–8 Zyklen Capecitabin (1250mg/m<sup>2</sup> zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause) in der adjuvanten Situation auch eine signifikante Verbesserung der Prognose erreicht werden.<sup>14</sup> Die Studie zeigte in der Therapiegruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne weitere Chemotherapie signifikant bessere Raten an krankheitsfreiem Überleben (69,8 % vs. 56,1 % ) und Gesamtüberleben (78,8 % vs. 70,3 % ).</p> <h2>Vorsicht mit der neoadjuvanten Therapie bei HER2-positiven Karzinomen im Stadium I</h2> <p>Die Ausweitung der neoadjuvanten Systemtherapie, vor allem bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativen und HER2-positiven Karzinomen, darf aber nicht zu einem reflexartigen und kritiklosen Einsatz führen. Bei Patientinnen mit kleinen, nodalnegativen, HER2-positiven Karzinomen erreichte die APT-Studie exzellente Ergebnisse mit einem vergleichsweise wenig aggressiven adjuvanten Therapieschema. Die Patientinnen erhielten neben der Trastuzumab- Standardtherapie über ein Jahr zu Beginn der Therapie als Chemotherapie- Begleitarm lediglich 12 Gaben Paclitaxel (80mg/m<sup>2</sup>) im Wochenintervall. Nach dreijähriger Beobachtungszeit zeigte sich in der Studienkohorte (n=406 Patientinnen) eine Rate des krankheitsfreien Überlebens von 98,7 % .<sup>15</sup> Auch nach siebenjähriger Beobachtungszeit konnten diese beeindruckend guten Ergebnisse gehalten werden (krankheitsfreies Überleben: 93,3 % , Mammakarzinom- spezifisches Überleben: 98,6 % ).<sup>16</sup><br /> In diesem Zusammenhang muss darauf hingewiesen werden, dass in der neoadjuvanten Situation kein vergleichbar gering aggressives Standardschema zur Verfügung steht. Die S3-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft sehen für den Fall, dass eine neoadjuvante Therapie erfolgt, die Kombination von einem Anthrazyklin und einem Taxan vor.<sup>1</sup> Diese Kombinationstherapie ist sicher auch für die meisten Fälle adäquat. Bei Patientinnen mit HER2-positivem Karzinom im Stadium I wäre sie aber eine Übertherapie. Im Brust-Zentrum Zürich wählen wir bei den Patientinnen, bei denen wir klinisch ein Stadium I diagnostiziert haben, daher den Weg der primären operativen Therapie. So kann die Krankheitsausdehnung mit dem Goldstandard der pathologischen Untersuchung gesichert werden. Dabei ist neben der Tumorgrösse (wir empfehlen die Therapie analog der APT-Studie vor allem den Patientinnen mit einer pT1-Kategorie, also Tumoren bis 2cm Grösse; die Studie hat zwar Patientinnen mit einer Tumorgrösse bis 3cm eingeschlossen, Patientinnen mit einer Tumorgrösse der Kategorie pT2 waren mit 9 % der Kohorte aber deutlich unterrepräsentiert) natürlich ein histologisch gesicherter negativer Nodalstatus für die Therapieauswahl essenziell. Im Hinblick auf die Operation ist bei kleinen Tumoren der Vorteil einer weiteren Verkleinerung durch eine neoadjuvante Chemotherapie zwar noch immer wünschenswert, die meistens nur geringen Vorteile der Operabilität im Hinblick auf ein besseres kosmetisches Outcome wiegen die Gefahren einer systemischen Übertherapie aber in keiner Weise auf.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Neben den «klassischen» Indikationen zur neoadjuvanten Chemotherapie (inflammatorisches Karzinom, primär inoperables Karzinom, Grössenreduktion grosser Tumoren und damit Steigerung der Rate an brusterhaltenden Operationen) kommen bei Patientinnen, die an einer aggressiven Tumorentität erkrankt sind, diese Therapiestrategien zunehmend auch wegen anderen Gründen zum Einsatz. Die Zeit der Chemotherapie kann so bei der komplexen Entscheidungsfindung für plastisch-chirurgische Eingriffe wichtig sein. Ein weiteres Ziel ist die Reduktion der operativen Radikalität in der Axilla. Bei ungenügendem Ansprechen der neoadjuvanten Chemotherapie kann bei Patientinnen mit tripelnegativen Karzinomen ein Weiterführen der Therapie in der adjuvanten Situation die Prognose verbessern. Bei Patientinnen mit HER2-positivem Karzinom im Stadium I ist die neoadjuvante Standardchemotherapie wahrscheinlich eine Übertherapie.</div> <div> </div> <div> </div> <div> </div> <div><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s36_abb1.jpg" alt="" width="450" height="375" /><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1807_Weblinks_s36_abb2.jpg" alt="" width="1243" height="516" /></div></p>
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<p><strong>1</strong> Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.0, 2017 AWMF Registernummer: 032- 045OL, http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ mammakarzinom/ (abgerufen am: 10.09.2018) <strong>2</strong> von Minckwitz G et al.: Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials. Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 145-56 <strong>3</strong> Cortazar P al.: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384: 164-72 <strong>4</strong> Bear HD et al.: Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006; 24: 2019-27 <strong>5</strong> Schmid SM et al.: Sentinel lymph node biopsy in primary breast cancer: Trust the radiolabeled colloid method and avoid unnecessary procedures. Eur J Surg Oncol 2011; 37: 211-16 <strong>6</strong> Güth U et al.: The post ACOSOG Z0011 era: does our new understanding of breast cancer really change clinical practice? Eur J Surg Oncol 2012; 38: 645-50 <strong>7</strong> Giuliano AE et al.: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305: 569-575 <strong>8</strong> Giuliano AE et al.: Effect of axillary dissection vs no axillary dissection on 10-year overall survival among women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) randomized clinical trial. JAMA 2017; 318: 918-26 <strong>9</strong> Donker M et al.: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1303-10 <strong>10</strong> Boughey JC et al.: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013; 310: 1455-61 <strong>11</strong> SAKK 23/16 TAXIS – Chirurgische Lymphknotenentfernung mit der Option «ausgedehnte Operation» oder «Radiotherapie» bei Brustkrebspatienten mit bestehendem Lymphknotenbefall der Achselhöhle. http://sakk.ch/de/die-sakk-bietet/ unsere-studien/brustkrebs/sakk-2316-taxis/ (abgerufen am: 10.09.2018) <strong>12</strong> Wolmark N et al.: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. JNCI 2001; 30: 96-102 <strong>13</strong> Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials.: Lancet Oncol 2018; 19: 27- 39 <strong>14</strong> Masuda N et al.: Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med 2017; 376: 2147-59 <strong>15</strong> Tolaney SM et al.: Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 134-41 <strong>16</strong> Tolaney SM et al.: Seven-year (yr) follow-up of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC). J Clin Oncol 2017; 35(15 suppl): 511</p>
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