Pankreaskarzinom: molekulare Subtypen und histomorphologische Merkmale

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Eva Diamantis-Karamitopoulou

Pankreasforschungsgruppe Institut für Pathologie Universität Bern E-Mail: eva.diamantis@pathology.unibe.ch

05.03.2020

<hr /> <h2>Genetische Merkmale des Pankreaskarzinoms</h2> Sequenzierungsstudien haben eine Anzahl von Haupttreibermutationen identifiziert, die in den meisten Pankreaskarzinomen in verschiedenen Kombinationen auftreten. Neben den herrschenden aktivierenden Mutationen des KRAS-Onkogens (>90 % aller Pankreaskarzinome) gibt es eine Reihe von Tumorsuppressorgenen, welche bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms häufig inaktiviert werden.4 Inaktivierende Mutationen in TP53 sind bei etwa 70 % der Pankreaskarzinome zu beobachten, CDKN2A kann durch mehrere Mechanismen einschliesslich DNA-Methylierung, Deletion und intragener Mutation herunterreguliert werden und SMAD4-Mutation und/oder -Inaktivierung finden sich bei mehr als 50 % der Pankreaskarzinome.5, 6 Die Kombination von Treibermutationen in einem bestimmten Pankreaskarzinom ist allerdings sehr unterschiedlich, wobei weniger als 40 % aller Karzinome Veränderungen in allen vier, oben erwähnten Genen aufweisen.7 Es wurde zudem gezeigt, dass die Anzahl an Treibermutationen mit dem Gesamtüberleben der Patienten in Verbindung steht. Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren zeigen ein kürzeres krankheitsfreies Überleben als Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, während Patienten mit einer grösseren Anzahl veränderter Gene ein kürzeres krankheitsfreies und Gesamtüberleben zeigen als Patienten mit einer geringeren Anzahl an Genveränderungen.7 Einige weitere Mutationen (KDM6A, RBM10 und MLL3) treten mit einer Häufigkeit von etwa 10 % auf, die meisten anderen Mutationen werden mit einer geringen Häufigkeit (<5 % ) nachgewiesen.6 Das Vorliegen von Mutationen, für die eine gezielte Therapie existiert, wie BRCA2- und KRASG12C-Mutationen, ist selten.6

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Das Pankreaskarzinom zeigt eine steigende Inzidenz, einen meist aggressiven klinischen Verlauf und wird häufig in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert.1 Trotz zunehmenden Wissens über seinen genetischen Hintergrund bleibt es resistent gegen die meisten derzeit verfügbaren Behandlungsmethoden, inklusive Immuntherapie.2 Darüber hinaus gibt es derzeit, mit wenigen Ausnahmen, keine zielgerichteten Therapien für das Pankreaskarzinom.3 <hr /> <h2>Genetische Merkmale des Pankreaskarzinoms</h2> Sequenzierungsstudien haben eine Anzahl von Haupttreibermutationen identifiziert, die in den meisten Pankreaskarzinomen in verschiedenen Kombinationen auftreten. Neben den herrschenden aktivierenden Mutationen des KRAS-Onkogens (>90 % aller Pankreaskarzinome) gibt es eine Reihe von Tumorsuppressorgenen, welche bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms häufig inaktiviert werden.4 Inaktivierende Mutationen in TP53 sind bei etwa 70 % der Pankreaskarzinome zu beobachten, CDKN2A kann durch mehrere Mechanismen einschliesslich DNA-Methylierung, Deletion und intragener Mutation herunterreguliert werden und SMAD4-Mutation und/oder -Inaktivierung finden sich bei mehr als 50 % der Pankreaskarzinome.5, 6 Die Kombination von Treibermutationen in einem bestimmten Pankreaskarzinom ist allerdings sehr unterschiedlich, wobei weniger als 40 % aller Karzinome Veränderungen in allen vier, oben erwähnten Genen aufweisen.7 Es wurde zudem gezeigt, dass die Anzahl an Treibermutationen mit dem Gesamtüberleben der Patienten in Verbindung steht. Patienten mit KRAS-mutierten Tumoren zeigen ein kürzeres krankheitsfreies Überleben als Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, während Patienten mit einer grösseren Anzahl veränderter Gene ein kürzeres krankheitsfreies und Gesamtüberleben zeigen als Patienten mit einer geringeren Anzahl an Genveränderungen.7 Einige weitere Mutationen (KDM6A, RBM10 und MLL3) treten mit einer Häufigkeit von etwa 10 % auf, die meisten anderen Mutationen werden mit einer geringen Häufigkeit (<5 % ) nachgewiesen.6 Das Vorliegen von Mutationen, für die eine gezielte Therapie existiert, wie BRCA2- und KRASG12C-Mutationen, ist selten.6 <h2>Molekulare Subtypen</h2> Als Erste haben Collisson und Kollegen das Pankreaskarzinom anhand der Genexpression in drei Subtypen eigenteilt: klassisch, quasi-mesenchymal und exokrin.8 Der klassische Subtyp wurde durch seine hohe Expression von adhäsionsspezifischen und epithelialen Genen definiert und war mit den besten Überlebenschancen verbunden. Der quasi-mesenchymale Subtyp zeigte eine höhere Expression von mesenchymalen Genen und war mit der schlechtesten Prognose assoziiert. Der exokrine Subtyp stand mit der Expression von Genen im Zusammenhang, die für die exokrine Pankreasfunktion charakteristisch sind. Moffitt und Kollegen haben nach Einbezug von Expressionsmikroarray-Daten von primären und metastatischen Tumoren spezifische Genexpressionsmuster gefunden, die zur Identifizierung von zwei Subtypen führten: «klassisch» (ähnlich der klassischen Gruppe von Collisson) und «basalartig» mit schlechterer Prognose. Darüber hinaus definierten sie «normale» und «aktivierte» Stromasubtypen, die unabhängig voneinander prognostisch waren.4 Bailey und Mitarbeiter identifizierten durch Expressionsanalyse vier molekulare Subtypen: squamös, pankreatisch Progenitor, immunogen und aberrand-differenziert- endokrin-exokrin (ADEX). Der von Bailey und Kollegen beschriebene squamöse Subtyp überschneidet sich mit der von Collisson beschriebenen quasi-mesenchymalen Subgruppe und ist mit einem kürzeren Gesamtüberleben verbunden. Tumoren dieses Subtyps werden durch das Vorhandensein von Genprogrammen und Netzwerken charakterisiert, die unter anderem an der Regulierung von Entzündung, Hypoxiereaktion und TGF-β-Signalpathway beteiligt sind, und weisen neben häufigen TP53-Mutationen auch eine hochregulierte Expression von TP63ΔN auf.6 Tumoren von der «pankreatisch Progenitor» Gruppe werden durch Transkriptionsnetzwerke und Faktoren (FOXA2/3, PDX1 und MNX1) definiert, die an der frühen Pankreasentwicklung beteiligt sind. Die ADEX-Klasse zeigte eine Hochregulation von Genen, die in späteren Stadien der Pankreasentwicklung und -differenzierung beteiligt sind. Immunogene Tumoren waren mit einem signifikanten Immuninfiltrat assoziiert und enthielten hochregulierte Immunnetzwerke. Die Daten des TCGA-Projekts für das Pankreaskarzinom belegen jedoch das Vorliegen von lediglich zwei Subtypen: des «basalartigen» (alias squamös, alias quasi- mesenchymal), welcher mit schlechter Prognose assoziiert und durch Basalmarker gekennzeichnet ist, und des «klassischen » (alias pankreatisch Progenitor), der mit einer besseren Prognose assoziiert und durch differenzierte duktale Marker gekennzeichnet ist.5 Die anderen Subtypen wiesen eine geringe neoplastische Zellularität auf, was darauf hindeutet, dass Stroma und normales Pankreasgewebe in hohem Masse zu diesen molekularen Signaturen beigetragen haben könnten.5 <h2>Morphologische und immunphänotypische Merkmale</h2> Das Pankreaskarzinom verfügt über verschiedene Mechanismen des Immunausweichens. Obwohl T-Zellen im Tumorstroma häufig vorkommen, entwickeln die meisten Pankreaskarzinome eine immunsuppressive Mikroumgebung, die die Infiltration von Anti-Tumor T-Zellen hemmt.9, 10 Zu diesen Mechanismen zählen die Rekrutierung regulatorischer Immunzellen (Tregs), die Sekretion immunsuppressiver Chemo- und Zytokine sowie die Expression von Zelloberflächenproteinen wie Programmed- Death-Ligand 1 (PD-L1).11 Zudem sind Pankreaskarzinome mit aggressiverem Verhalten morphologisch durch eine grosse Anzahl von undifferenzierten Tumorzellen gekennzeichnet («tumor buds»), die als Einzelzellen oder kleine Gruppen von bis zu vier Tumorzellen ins Tumorstroma infiltrieren.12, 13 Es wurde gezeigt, dass hochgradiges Tumorbudding einen starken und unabhängigen ungünstigen prognostischen Faktor beim Pankreaskarzinom darstellt.12, 13 Die Tumorbudding- Zellen weisen Eigenschaften der epithelialen mesenchymalen Transition (EMT) auf und können einen partiellen EMT-Zustand annehmen.14 Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass molekulare Veränderungen eine Schlüsselrolle sowohl bei der Modulierung der Immunzusammensetzung als auch bei der Expression phänotypischer Merkmale spielen.15 Somit ist nach jüngsten Beobachtungen eine erhöhte Anzahl glandulärer Formationen mit dem klassischen Subtyp vereinbar, während eine verringerte glanduläre Komponente mit dem basalartigen Subtyp zu vereinbaren ist.16 Unter Berücksichtigung aller Befunde können wir den Schluss ziehen, dass die verschiedenen molekularen Subtypen durch unterschiedliche Signalwege sowie histomorphologische und immunphänotypische Eigenschaften geprägt sind (Tab. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s7_tab1_diamantis-karamitopoulou.jpg" alt="" width="850" height="360" /> <h2>Neue Möglichkeiten und Herausforderungen</h2> Die praktische Anwendung molekularer Ergebnisse zur Patientenauswahl für eine individuelle Therapie ist beim Pankreaskarzinom derzeit begrenzt. Es ergeben sich jedoch mehrere Möglichkeiten, die zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele führen könnten. Obwohl die bisherigen Ergebnisse darauf hinweisen, dass bei Pankreaskarzinomen hochwirksame somatische Mutationen fehlen, könnte eine umfassendere molekulare Analyse Veränderungen nachweisen, die zu vorteilhaften therapeutischen Optionen für bestimmte Patienten führen.6 Beispielsweise können Keimbahnoder somatische Mutationen in DNA-Reparaturgenen (ATM, BRCA1, BRCA2 und PALB2) die Karzinome für eine Platinum- basierte Chemotherapie oder eine Inhibition der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) sensibilisieren.17 Darüber hinaus eröffnet die Aktivierung von Immun-Checkpoint-Molekülen wie PD-L1 neue Behandlungsmöglichkeiten. Obwohl die Monotherapie mit Checkpoint- Inhibitoren beim Pankreaskarzinom bislang nicht erfolgreich war, konnten Kombinationstherapien die «kalte» Immunmikroumgebung von Pankreaskarzinom zu einer «heissen» umwandeln und die therapeutische Wirksamkeit erhöhen.2, 18 Es fehlen jedoch derzeit Informationen zu den Mechanismen, mit denen die Chemotherapie die Immunogenität und die Antitumoraktivität innerhalb der Mikroumgebung des Pankreaskarzinoms fördern und somit die Wirksamkeit der Immuntherapie erhöhen kann. Daher können Informationen zur Zusammensetzung der Immuninfiltrate in der Mikroumgebung von behandlungsnaiven Pankreaskarzinomen zur Verbesserung der Patientenstratifizierung führen und die Therapieentscheidungen beeinflussen. Insgesamt kann auf der Grundlage aller oben genannten Erkenntnisse festgestellt werden, dass die integrative Verwendung von immunphänotypischen, genetischen und morphologischen Daten zu einer besseren Assoziation zwischen histomorphologischen Befunden und biologischen Prozessen führen kann. Dieser Ansatz könnte zu therapeutischen Modalitäten führen, die genauer auf die einzigartige Krankheitsbiologie jedes Patienten zugeschnitten sind, um bessere Ergebnisse zu erzielen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Hidalgo M et al.: Pancreatology 2015; 15: 8-18 2 Goodman AM et al.: JAMA Oncol 2018; 4: 1237-44 3 Pihlak R et al.: Cancers (Basel) 2018; 10: pii: E17 4 Moffitt RA et al.: Nat Genet 2015; 47: 1168-78 5 Raphael BJ et al.: Cancer Cell 2017; 32: 185-203 6 Bailey P et al.: Nature 2016; 531: 47-52 7 Qian ZR et al.: JAMA Oncol 2018; 4: e173420 8 Collisson EA et al.: Nat Med 2011; 17: 500-3 9 Knudsen ES et al.: Clin Cancer Res 2017; 23: 4429-40 10 Carstens JL et al.: Nat Commun 2017; 8: 15095 11 Martinez-Bosch N et al.: Cancers (Basel) 2018; 10: pii: E6 12 Karamitopoulou E et al.: Eur J Cancer 2013; 49: 1032-9 13 Lohneis P et al.: Br J Cancer 2018; 118: 1485-91 14 Grigore AD et al.: J Clin Med 2016; 5: 51 15 Wartenberg M et al.: Clin Cancer Res 2018; 24: 4444- 54 16 Kalimuthu SN et al.: Gut 2019; Online First: 14 June 2019: pii: gutjnl-2019- 318217 17 Golan T et al.: N Engl J Med 2019; 381: 317-27 18 Balachandran VP et al.: Gastroenterol 2019; 156: 2056-72 </div>

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