Urothelkarzinom: Neues Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Beim ASCO-Jahrestreffen 2022 in Chicago sind keine unmittelbar praxisrelevanten Änderungen zu Diagnose und Therapie des Urothelkarzinoms präsentiert worden. Es hat sich gezeigt, dass der Multikinaseinhibitor Cabozantinib die an ihn gestellten Erwartungen nicht ganz erfüllen konnte. Jedoch wurde ein neues, anti-HER2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) in mehreren Phase-II-Studien erfolgreich untersucht, welches zur Renaissance der Rolle von HER2 als Target beim Urothelkarzinom führen könnte.

Neue Ergebnisse zu Cabozantinib

COSMIC-021-Studie

In der mehrarmigen, multizentrischen COSMIC-021-Studie ist die Effektivität von Cabozantinib in Kombination mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in der Erstlinientherapie und in weiteren Therapielinien beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Setting untersucht worden.

Heuer sind die Ergebnisse der Kohorten 3, 4 und 5 präsentiert worden. In Kohorte 3 und 4 wurden „Cisplatin-fitte“ bzw. „Cisplatin-unfitte“ Patienten eingeschlossen. In der Kohorte 5 wurden Patienten mit ein bis zwei Vortherapien inklusive einer Immuntherapie untersucht.¹

Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), weitere Endpunkte waren Verträglichkeit, progressionsfreies Überleben (PFS) und Dauer des Ansprechens (DoR). Die ORR lag in der Erstlinientherapie (Kohorte 3 und 4) bei 20% bzw. 30%, in der Kohorte 5 bei vortherapierten Patienten bei 10%. Die Krankheitskontrollrate (DCR) bewegte sich zwischen 60 und 80%. Das mediane Überleben in der Erstlinie lag bei 13–14 Monaten, in höheren Therapielinien bei 8,5 Monaten.

Die Toxizität war entsprechend den Erwartungen so, wie sie ausKombinationen von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und Immuntherapie (IO) bereits bekannt ist. Es wurde keine Toxizität vom Grad 5 verzeichnet.

ATLANTIS-Studie

In der ATLANTIS-Studie, einer Biomarker-gerichteten mehrarmigen Studie, wurden nach einer Platin-haltigen Chemotherapie aus vier bis acht Zyklen mit Ansprechen (stabile Erkrankung [SD], partielles Ansprechen [PR] oder komplettes Ansprechen [CR]) unterschiedliche Erhaltungstherapien anhand des Markerprofils untersucht.² Bei Patienten mit sogenannten „Biomarker–negativen“ Tumoren, definiert als fehlende DRD („DNA repair-deficiency“) bzw. fehlende AR (Androgenrezeptoren), wurde eine Erhaltungstherapie mit Cabozantinib vs. Placebo getestet. Dabei konnte der primäre Endpunkt – eine Verlängerung im progressionsfreien Überleben – nicht erreicht werden.

Darüber hinaus wurde die Rekrutierung dieser Studie mit der Zulassung von Avelumab als Erhaltungstherapie frühzeitig beendet und war dadurch statistisch nicht ausreichend gepowert.

In der Diskussion dieser beiden Studien wurde von Dr. Gupta festgehalten, dass Cabozantinib als Monotherapie keinen relevanten Stellenwert hat, aber die Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor (COSMIC-021-Studie) möglicherweise als Erhaltungstherapie eine Rolle spielen wird. Eine entsprechende Phase-III-Studie (MAIN-CAV-Studie) rekrutiert bereits.

Effektivität eines neuen ADC: RC-48

In drei Abstracts wurde die Effektivität des neuen anti-HER2-gerichteten ADC RC-48, oder auch Disitamab Vedotin (DV) genannt, als Monotherapie bzw. in der Kombination mit einem PD-1-Inhibitor präsentiert.

RC-48 und HER2-Positivität

Nach einem Therapieversagen bei einer Platin-haltigen Kombination wurden HER2-positive (IHC3+, IHC2+, FISH+ oder FISH–) Patienten mit DV behandelt. In einer gepoolten Analyse wurden die Daten dieser Phase-II-Studie präsentiert.

Bei insgesamt 107 Patienten lag die ORR bei der Gruppe mit den Merkmalen HER2+ und IHC3+ bzw. IHC2+ und FISH+ bei 62%. Bei jenen Patienten, die IHC2+ und FISH– waren, erreichte sie nur 39,2%. Die DCR lag in der Gesamtpopulation bei 82,2% (Abb. 1).

Zu den häufigsten Toxizitäten gehören Hypästhesie, Erhöhung der Transaminasen sowie Leukopenie.³

RC-48 und HER2-Negativität

Auch in der HER2-negativen Gruppe (IHC1+ oder IHC-), mit insgesamt 19 Patienten, wurde die neue Substanz bei vortherapierten Patienten getestet. Dabei konnte eine Effektivität mit einer Ansprechrate von 26,3% und einem progressionsfreien Überleben von 5,5 Monaten erreicht werden.⁴

RC-48 synergistisch mit Toripalimab

In dieser Studie wurde der synergistische Effekt von RC-48 in Kombination mit Toripalimab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Urothelkarzinom untersucht. 41 Patienten erhielten die Kombination alle zwei Wochen, 61% von diesen als Erstlinientherapie.⁵

Dabei wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten, die den primären Endpunkt der Studie darstellen, beobachtet. Nach einem medianen Follow-up von acht Monaten konnte eine objektive ORR von >83% mit 10% CR bestätigt werden. Bei HER2-positiven (IHC2+oder IHC3+) und PDL1-positiven Tumoren lag die Rate des klinischen Ansprechens (cORR) bei 100%. Aufgrund dieser beeindruckenden Effektivität wurde bereits eine randomisierte Studie mit einer Platin-basierten Therapie im Vergleichsarm initiiert.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass es sich um eine neue, hochpotente Substanzhandelt, welche die Therapielandschaft des Urothelkarzinoms bei anhaltend guten Ergebnissen, die jedoch erst in größeren, multizentrischen Studien bestätigt werden müssen, bereichern wird.

Literatur: