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Myelomtherapie

Von CELMoDs über PROTACs zu BiTEs – ein Blick in die Zukunft

Jatros
27.06.2020

Die Therapie des multiplen Myeloms (MM) hat sich in den zurückliegenden Jahren kontinuierlich gewandelt und fortentwickelt. Die Zulassung neuer Medikamente mit neuen Wirkungsmechanismen hat zur kontinuierlichen Verbesserung der Prognose der Patienten geführt. Weitere innovative Therapiekonzepte werden dennoch dringend benötigt, um Resistenzen zu überwinden und auch in späteren Therapielinien im Rezidiv oder bei Refraktärität der Erkrankung wirksame therapeutische Optionen zu haben. Vielversprechende Ansätze stellen Cereblon-Modulatoren, bispezifische Antikörper und Proteolyse-induzierende Substanzen dar.

Keypoints

  • Die Therapie des MM ist in einem steten Wandel mit immer neuen Substanzklassen begriffen, welche auf eine Überwindung erworbener Therapieresistenzen und die Verbesserung von Ansprechund Überlebensraten auch in späteren Therapielinien abzielen.

  • Bereits in klinischer Erprobung sind CAR-T-Zellen, BiTEs, CELMoDs und ADCs. Gemeinsames Ziel all dieser Therapien ist eine spezifischere Wirkung aufgrund von ausgewählten Zielsubstraten.

  • Mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und Venetoclax werden bereits zugelassene Substanzen in neuer Indikation für das MM als personalisierte Therapien untersucht; bei Vorliegen der t(11;14) ist Venetoclax eine potente Substanz.

  • Die weitere Erforschung all dieser Substanzen, alleine und in Kombination sowie hinsichtlich des besten Anwendungszeitpunktes in der Abfolge der Myelomtherapien macht die Relevanz klinischer Studien deutlich.

Wenige andere Entitäten haben in den vergangenen Jahren einen ähnlich großen Wandel und Fortschritt in der Therapie erlebt wie das MM. Basis hierfür ist das zunehmend bessere Verständnis der Erkrankungsbiologie in Kombination mit neueren Therapien wie den Proteasomeninhibitoren, Immunmodulatoren und monoklonalen Antikörpern, welche mit immer besseren Remissionsraten und Überlebensdaten einhergehen. Trotzdem bleibt das MM zum derzeitigen Zeitpunkt nicht heilbar, sodass weiterhin der Bedarf an innovativen Therapeutika besteht, um auch im Rezidiv und bei Auftreten von Resistenzen Behandlungsoptionen zu haben.1,2

Aktuell sind verschiedene vielversprechende Ansätze unter klinischer Erprobung: neue „cereblon E3 ligase modulatory drugs“ (CELMoD), auf Proteolyse abzielende „proteolysis targeting chimeras“ (PROTACs), „antibody drug conjugates“ (ADC), „Chimeric antigen receptor“(CAR)-T-Zellen sowie bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs).

CELMoDs

Bei den CELMoDs handelt es sich um Nachfolgesubstanzen der Immunmodulatoren (IMiDs), die ihre Wirkung ebenfalls über die Bindung an das Cereblon-Protein entfalten. Die CELMoDs weisen jedoch eine deutlich höhere Affinität auf, was in der Folge über die CRL4-CRBN-E3-Ligase zu einer stärkeren Ubiquitinierung der Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos führt. Diese werden daher verstärkt abgebaut, sodass insgesamt eine gesteigerte tumorizide und immunstimulatorische Aktivität der CELMoDs resultiert.3 Unter Erprobung ist aktuell das CELMoD Iberdomid (CC-220), welches in präklinischen Daten Resistenzen gegenüber IMiD durchbrechen konnte und eine synergistische Aktivität mit Bortezomid, Daratumumab und Dexamethason zeigte.4 Die aktuell laufende klinische Studie CC-220-MM001 (NCT02773030) untersucht in verschiedenen Kombinationen von Iberdomid mit Dexamethason, Bortezomib, Daratumumab bzw. Carfilzomib die Wirksamkeit dieser Substanz(-kombinationen).

PROTACs

Der Wirkmechanismus der PROTACs basiert auf der Induktion einer Proteolyse der Zielsubstanzen. PROTACs sind bifunktionelle Moleküle, die selektiv zum Abbau der Zielsubstrate führen. Typischerweise bestehen sie aus einer E3-Ligase-Bindungseinheit (z.B. Thalidomid-Analoga), welche mit einem weiteren Molekül kovalent verbunden ist; Letzteres besitzt die Bindungsstelle für das Zielsubstrat (Abb.1).5 Über diesen Mechanismus erfolgen die spezifische Ubiquitinierung und folgende Proteolyse des Zielsubstrats, sodass ein selektiver Mechanismus zum Abbau erreicht wird. Klinische Studien sind derzeit noch nicht registriert, aber die präklinische Erforschung, nicht nur für das MM, sondern auch für andere Neoplasien schreitet voran.6–8

Abb. 1:Wirkmechanismus von PROTACs. Die Ubiquitin-Markierung von Zielsubstraten über die E3-Ligase führt zum Abbau der Zielsubstrate im Proteasom. Das PROTAC, das die Ubiquitinierung vermittelt hat, steht erneut für weitere Interaktionen zur Verfügung. Modifiziert nach Gao S etal.5

BiTEs

Bei den sogenannten BiTEs handelt es sich um bispezifische T-Zell-Engager (Abb.2), welche Tumorzellen in direkten Kontakt mit T-Zellen bringen und so zur T-Zell-abhängigen Zytolyse führen. Basis hierfür ist die Bindung sowohl an das Zieloberflächenantigen auf der Tumorzelle als auch an die T-Zelle aufgrund der bispezifischen Antikörper, sodass über den physischen Kontakt die T-Zell-vermittelte Zytolyse eintreten kann.9 Für eine zielgenaue Wirkung sollten die Zielantigene möglichst spezifisch für die Tumorzellen sein und nicht auf anderem Gewebe exprimiert werden. Mit dem „B-cell maturation antigen“ (BCMA), welches in hoher Konzentration auf MM-Plasmazellen exprimiert wird, nicht jedoch auf anderen Zellen, stellt dieses ein geeignetes Ziel für BiTEs dar.9

Abb. 2:Wirkmechanismus von BiTEs. Die bispezifischen Antikörper vermitteln den Kontakt zwischen zytotoxischer T-Zelle und Plasmazelle. Es resultiert eine T-Zell-Aktivierung mit Freisetzung von zytolytischen Substanzen wie z.B. Perforinen und Granzymen, welche die Apoptose der Plasmazelle induzieren. Modifiziert nach Soekojo CY et al.20

Mit BCMA BiTEs wurden sowohl präklinisch10 als auch in ersten klinischen Versuchen beeindruckende Ergebnisse erzielt: der BiTE AMG 420 erzielte in einer Phase-I-Studie bis zu 70%ige Ansprechraten mit 50% MRD(minimale Resterkrankungs-)-Negativität (NCT03836053).11 Der BiTE CC-93269 erreichte auch bei stark vorbehandelten Patienten in einer aktuell laufenden Phase-I-Studie eine Ansprechrate von 83% mit 75% MRD-Negativität, bei Patienten mit durchschnittlich sechs Vortherapien (NCT03486067).12 Auch BiTEs, die gegen das Oberflächenantigen CD38 gerichtet sind, liefern vielversprechende präklinische Daten.13 Inwiefern hier eine Effektivität auch bei Daratumumab-
bzw. CD38-Antikörper-vorbehandelten Patienten besteht, muss jedoch noch untersucht werden. Auch die Dauer der erzielten Remissionen sowie der optimale Zeitpunkt des Einsatzes dieser neuen Substanzen in der Therapiefolge benötigen weitere Erforschung im Rahmen klinischer Studien.

ADCs

Die Wirkung von ADCs wird über die Kopplung eines niedermolekularen Zytotoxins an einen gegen die Zielstruktur gerichteten monoklonalen Antikörper erreicht: Nach Bindung des Antikörpers an das passende Antigen auf der Myelomzelle erfolgt die Internalisierung von Antikörper und Zytotoxin, zunächst im Lysosom. In der Folge kommt es zur Freisetzung im Zytosol der Zelle und zum Zelluntergang.14 Auch hierbei stellt BCMA aufgrund seiner selektiven Expression auf Plasmazellen ein geeignetes Antigen dar, wie bei dem ADC Belantamab Mafodotin (GSK2857916) genutzt. In einer klinischen Phase-I-Studie (DREAMM-1) bei rezidiviertem/refraktärem (r/r) MM mit mindestens drei Vortherapien wurde eine „overall response rate“ (ORR) von 60% mit progressionsfreiem Überleben (PFS) von 12 Monaten beobachtet.15 Aktuell laufen weitere klinische Studien, die Belantamab Mafodotin in verschiedenen Settings untersuchen (DREAMM-4: bei r/r MM in Kombination mit Pembrolizumab, NCT03848845; DREAMM-6: bei r/r MM in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason [Rd] oder Bortezomib und Dexamethason [Vd], NCT03544281); zusätzliche Studien befinden sich in Planung.

CAR-T-Zellen

CAR-T-Zell-Therapien mit den Zielantigenen BCMA, CD19, CD138, SLAMF7 und Kappa-Leichtketten befinden sich derzeit in unterschiedlichen Phasen der Erforschung; Ergebnisse von gegen BCMA gerichteten CAR-T-Zell-Studien (bb2121) zeigten bei r/r MM mit durchschnittlich 7–8 Vortherapien eine Ansprechrate von 85% mit einem medianen PFS von 11,8 Monaten16 und damit vielversprechende Ergebnisse. Eine weitere Studie mit einem weiter modifizierten CAR-T-Konstrukt gegen BCMA zeigte eine Ansprechrate von 100%.17 Aktuell befindet sich eine Vielzahl von CAR-T-Zell-Therapien in klinischen Studien.

Venetoclax

Venetoclax, das als oraler „B-cell lymphoma 2“(Bcl-2)-Inhibitor aus der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bekannt ist, wird auch beim MM in klinischen Studien untersucht. Hintergrund ist die Hochregulation von Bcl-2 auf Myelomzellen insbesondere bei Vorliegen der zytogenetischen Aberration t(11;14), worüber Venetoclax als Bcl-2-Inhibitor die Apoptose induziert.18 In einer Phase-I-Studie wurde bei stark vorbehandelten
r/rMM-Patienten mit t(11;14) eine ORR von 40% erreicht;19 in weiteren klinischen Studien wird die Kombination von Venetoclax/Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid/Dexamethason (NCT03539744) bzw. Venetoclax/Carfilzomib/Dexamethason (NCT02899052) untersucht. Venetoclax scheint daher insbesondere bei Vorliegen der t(11;14) ein potentes Therapeutikum, auch bei stark vorbehandelten Patienten, zu sein.

Autorinnen:
Dr. Lisa Leypoldt1
OA Prof. Dr. Katja Weisel2
Zentrum für Onkologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

1Assistenzärztin
E-Mail: l.leypoldt@uke.de
2Stellvertretende Klinikdirektorin
E-Mail: k.weisel@uke.de

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