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Uroonkologie im Rückblick: Das war 2016
<p class="article-intro">Im Rahmen der jährlichen Fortbildungstagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie gaben führende heimische Urologen einen Überblick über die aktuellen Publikationen zu den häufigsten urologischen Malignomen.</p>
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<p class="article-content"><p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Urologik_Uro_1604_Weblinks_seite8.jpg" alt="" width="985" height="471" /></p> <p>Zu den wissenschaftlichen Highlights des vergangenen Jahres auf dem Gebiet des Urothelkarzinoms zählt, so Dr. Kilian M. Gust von der Medizinischen Universität Wien, ein systematischer Review zur postoperativen Chemofrühinstillation.<sup>1</sup> Die EAU empfiehlt in ihrer Leitlinie zum nicht muskelinvasiven Blasenkarzinom (NMIBC) für alle Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko nach der TURB („transurethral resection of the bladder“) die einmalige, sofortige Instillation eines Chemotherapeutikums. Diese Praxis wird allerdings nach wie vor kontrovers diskutiert. Der Frage nach der Sinnhaftigkeit dieses Vorgehens wurde nun in einer Metaanalyse der verfügbaren randomisierten Studien nachgegangen. Identifiziert wurden 13 Arbeiten, die TURB plus Chemoinstillation mit TURB alleine verglichen. Die Analyse zeigte, dass eine Chemofrühinstillation das Rezidivrisiko reduzieren kann, was jedoch nicht für Patienten mit zuvor mehr als einem Rezidiv pro Jahr oder einem EORTC Recurrence Score ≥5 gilt. Über fünf Jahre wurde die Rezidivrate um 14 % gesenkt. Das bedeutet, dass sieben Patienten instilliert werden müssen, um innerhalb von fünf Jahren ein Rezidiv zu verhindern. Die Instillation verzögerte nicht die Zeit bis zur Progression oder bis zum Tod durch Blasenkarzinom. Die Autoren gelangen auch zu dem Schluss, dass die Chemofrühinstillation bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko, bei denen die Behandlung nicht wirksam und nicht indiziert ist, das Sterberisiko sogar noch erhöhen kann. <br />Einen neuen Ansatz zur Verbesserung der lokalen Chemotherapie bietet die Chemohyperthermie (CHT) mit Mitomycin C, durchgeführt von einem Synergo® genannten computergesteuerten System, das die Harnblase mit dem Chemotherapeutikum spült und gleichzeitig lokal erwärmt. Dieses Verfahren ist bereits in Verwendung, die Evidenzlage ist dabei jedoch noch relativ dünn. Nun wurde dieses System in einer randomisierten, kontrollierten Studie in einem Kollektiv von Patienten mit NMIBC mit mittlerem und hohem Risiko mit BCG-Instillation verglichen.<sup>2</sup> Ergebnis war in der Per-protocol-Analyse ein signifikant höheres rezidivfreies Überleben über 24 Monate in der CHT-Gruppe. Dazu Gust: „Das ist die erste Studie, in der für eine neue Therapie im Vergleich zu BCG ein Vorteil hinsichtlich der Rezidivrate gezeigt werden konnte. Die Chemohyperthermie könnte daher eine Option für die Intermediate-Risk-Patienten sein.“ Allerdings hatte die Studie auch methodische Schwächen wie zu geringe statistische Power sowie eine sehr kurze Laufzeit und daher eine geringe Rate an Progressionen. <br />Ebenfalls aktuelle Studiendaten gibt es zur Immuntherapie mit dem gegen PD-L1 gerichteten Antikörper Atezolizumab.<sup>3</sup> In der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie wurden 310 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht auf platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten, alle drei Wochen mit Atezolizumab behandelt. Gust bezeichnet die Ergebnisse als vielversprechend. Bei Patienten mit einer hohen Expression von PD-L1 wurde eine objektive Ansprechrate von 26 % beobachtet, was angesichts des stark vorbehandelten Kollektivs mit weit fortgeschrittenen Erkrankungen als relativ guter Wert gesehen werden muss. Gust betont: „Hervorzuheben ist, dass ein hoher Prozentsatz der Patienten mit objektiver Response auch langfristig ansprachen.“ Bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression lag das mediane Überleben bei 11,4 Monaten. Die Therapie wurde gut vertragen, Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten selten auf.</p> <h2>Ein neuer TKI für das Nierenzellkarzinom</h2> <p>Priv.-Doz. Dr. Georg Hutterer von der Medizinischen Universität Graz weist auf die Endergebnisse der METEOR-Studie hin, die Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit Everolimus verglich.<sup>4</sup> Cabozantinib ist ein oraler „Small molecule“-Tyrosinkinaseinhibitor, der gegenwärtig beim metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinom zugelassen ist. Es wurde in der METEOR-Studie mit Everolimus verglichen, das bislang als eine Art Standard in der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms galt, wenngleich die damit erzielten Gewinne an progressionsfreiem Überleben immer bescheiden waren. Die 2015 publizierte erste Auswertung der Studie zeigte deutliche Vorteile für Cabozantinib. Die nun vorgestellte finale Auswertung bestätigt dieses Ergebnis nicht nur, sondern erreicht nun auch beim Gesamtüberleben Signifikanz. Dieses betrug in der Cabozantinib-Gruppe 21,4 Monate im Vergleich zu 16,5 Monaten unter Everolimus. Auch im Hinblick auf das progressionsfreie Intervall und das objektive Ansprechen erwies sich Cabozantinib als überlegen. Diese Vorteile wurden in allen Subgruppen gefunden. Allerdings war bei 62 % der Patienten im Cabozantinib-Arm eine Dosisreduktion erforderlich, was deutlich über den Werten des Everolimus-Arms (25 % ) lag. Allerdings betont Hutterer, dass die häufigste Ursache für einen Therapieabbruch in beiden Armen die Krankheitsprogression war. <br />Der Versuch, früher im Krankheitsprozess mit einem TKI zu intervenieren, wurde im Rahmen der S-TRAC-Studie untersucht.<sup>5</sup> Hutterer sagt dazu: „Wir erreichen zwar mittlerweile auch in der metastasierten Situation immer bessere Ergebnisse, aber wir haben nach wie vor keine kurative Therapie. Daher werden Strategien zur Reduktion von Rezidiven dringend gesucht. Leider haben wir bislang auch hier nichts.“ Erstmals gelang es nun aber, durch adjuvanten Einsatz von Sunitinib bei Patienten mit lokoregionärem klarzelligem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko und Lymphknotenmetastasen das krankheitsfreie Überleben signifikant zu verlängern. Die Patienten erhielten nach der Nephrektomie über ein Jahr Sunitinib in vierwöchigen Zyklen, gefolgt von zwei Wochen Pause. Da es gegenwärtig keine Empfehlung für eine adjuvante Therapie in dieser Patientenpopulation gibt, konnte S-TRAC placebokontrolliert durchgeführt werden. Die mittlere Dauer des krankheitsfreien Intervalls betrug nach adjuvantem Einsatz von Sunitinib 6,8 Jahre (95 % CI: 5,8–nicht erreicht) im Vergleich zu 5,6 Jahren (95 % CI: 3,8–6,6) in der Placebogruppe. „Was bei dieser Studie auffällt, ist, dass die DFS-Kurven mit den Jahren immer weiter auseinandergehen. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht“, erklärt Hutterer. Dies wird allerdings mit den von Sunitinib bekannten Toxizitäten mit häufigen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 erkauft. Definitive Aussagen über die Relevanz dieser Ergebnisse seien schwierig zu treffen, da die hier untersuchten Patienten generell eine lange Lebenserwartung haben und die langfristigen Folgen der Therapie mit Sunitinib daher noch nicht ganz abzuschätzen sind. <br />Als dritte Studie wählte Hutterer den erst kürzlich präsentierten direkten Vergleich zwischen Sunitinib und Cabozantinib in der Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und mittlerem bis hohem Risiko.<sup>6</sup> Cabozantinib erwies sich in dieser Studie als signifikant überlegen. Die mediane Rate von Progression oder Tod war im Cabozantinib-Arm um 31 % reduziert, das progressionsfreie Überleben um 2,6 Monate verlängert (8,2 Monate vs. 5,6 Monate, p=0,012). Die objektive Ansprechrate war mit 46 % im Vergleich zu 18 % im Cabozantinib-Arm signifikant höher. Diese Vorteile wurden bei vergleichbarer Toxizität erreicht. Ob diese Studie zu einer Erstlinienzulassung von Cabozantinib führen oder eine Phase-III-Studie erforderlich wird, bleibt nun abzuwarten.</p> <h2>Prostatakarzinom: Magnetresonanztomografie gewinnt an Bedeutung</h2> <p>Für Prim. Dr. Wolfgang Loidl vom Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern in Linz war eines der Highlights auf dem Gebiet des Prostatakarzinoms die Studie PROMIS (Prostate MR Imaging Study), die die Ziele verfolgte, Männer mit erhöhtem PSA zu identifizieren, bei denen eine Biopsie mit hoher Sicherheit vermieden werden kann, Überdiagnosen von klinisch insignifikanten Karzinomen zu vermeiden und gleichzeitig die Detektion von signifikanten Karzinomen zu verbessern.<sup>7</sup> Loidl: „Wir verwenden die MRT schon seit einigen Jahren, aber jetzt werden zunehmend Studien publiziert, die ihren Stellenwert in der Urologie festigen dürften.“ Im Rahmen von PROMIS wurden an elf britischen Zentren bei Männern mit erhöhtem PSA eine multiparametrische MRT-Untersuchung, eine ultraschallgezielte Biopsie und als Referenz eine TPM(Template Prostate Mapping)-Biopsie durchgeführt. „Das ist die ultimative Biopsie mit bis zu 200 Stanzen, die in Vollnarkose durchgeführt werden muss. Eine Steigerung wäre nur mehr die radikale Prostatektomie“, erklärt Loidl. Als signifikant wurde ein Karzinom klassifiziert, wenn es einen Gleason Score von mindestens 7 oder eine Größe von mindestens sechs Millimetern in der Biopsie aufwies. PROMIS fand für die MP-MRT eine hohe Sensitivität (93 % ) bei geringer Spezifität (41 % ) und daraus folgend einen hohen negativen Vorhersagewert (89 % ). Damit unterscheidet sich die MRT grundsätzlich von der TRUS-Biopsie, die eine geringe Sensitivität bei hoher Spezifität aufweist. Konkret bedeutet dies beispielsweise, dass mit der MRT alle Karzinome mit einem Gleason Score über 4 + 3 gefunden wurden, während mit der TRUS-Biopsie in diesem Kollektiv 13 Fälle unerkannt blieben. Dazu Loidl: „Durch den Einsatz von MRT könnte also bei rund 25 % der Patienten mit erhöhtem PSA die Biopsie vermieden werden.“ Die Studie hat also das Potenzial, zu Änderungen der therapeutischen Strategien und der Leitlinien zu führen und möglicherweise in Zukunft Optionen einer fokalen Therapie zu eröffnen. Leider sei, so Loidl, auch damit zu rechnen, dass es zu Engpässen bei der Versorgung mit MR-Bildgebung kommen wird. In Zukunft würde es notwendig werden, die engere Zusammenarbeit mit den Radiologen zu suchen. <br />Fokale Therapie könnte sich in Zukunft zu einem wichtigen Feld in der Therapie des Prostatakarzinoms entwickeln. Zahlreiche Verfahren werden bereits in der Praxis eingesetzt. Loidl: „Jeden Monat gibt es neue Publikationen zu neuen technischen Möglichkeiten.“ Vieles ist in Diskussion. So zum Beispiel die Effektivität von HIFU (High Intensified Focusing Ultrasound). In einer 2013 publizierten Arbeit wurde mit HIFU bei Low-Risk-Patienten ein tumorspezifisches Überleben von 100 % erreicht.<sup>8</sup> „Das entspricht den Ergebnissen, die wir mit Radiotherapie sehen. Allerdings muss man die Frage stellen, ob es sich hier wirklich um eine fokale Therapie oder um Hemiablation handelt“, sagt Loidl. Bei Lokalrezidiven kann die Prozedur wiederholt werden. Die irreversible Elektroporation ist eine experimentelle Methode, die darauf abzielt, den Tumor durch wiederholtes Anlegen von Strom mit hoher Spannung zu zerstören. Sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit sind umstritten. Loidl: „,Active surveillanceʻ ist genauso gut. Man muss die Patienten in jedem Fall führen, überwachen, rebiopsieren. Bei den Patienten mit niedrigem Risiko ist mit einem guten Outcome zu rechnen – unabhängig davon, ob sie diese teure Therapie machen oder nicht.“ Grundsätzlich müssen Patienten genau beraten werden, wenn es um die Entscheidung zu einer fokalen Therapie geht. Nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten ist für dieses Vorgehen geeignet und der Einsatz dieser Methoden sollte immer in Studien oder Registern dokumentiert werden. Die onkologischen und funktionellen Outcomes müssen auch in Relation zu den Kosten gesetzt werden. „Wir müssen rund 90 % der Patienten, die eine fokale Therapie wollen, aus Gründen mangelnder Indikation ablehnen. Leider folgen viele Patienten unseriösen Versprechungen verschiedener Institute im Internet“, so Loidl.</p> <h2>Gute Daten für Surveillance beim Low-Risk-Seminom</h2> <p>Auch zum Hodenkarzinom wurden in den vergangenen Monaten mehrere wichtige Arbeiten publiziert. Prim. Dr. Lukas Lusuardi vom Krankenhaus Brixen betont allerdings die Größenverhältnisse in der klinischen Forschung: Während zum Prostatakarzinom im vergangenen Jahr mehr als 8.000 klinische Arbeiten publiziert wurden, waren es für den Hodenkrebs nur 444, von denen gerade einmal 22 % von Urologen stammten. Lusuardi weist auf die Arbeiten der skandinavischen SWENOTECA-Gruppe hin, die seit 1981 zu dieser Indikation forscht. Im vergangenen Jahr präsentierte die Gruppe Empfehlungen für die Therapie des Stage-1-Seminoms, basierend auf einem Vergleich zwischen adjuvanter Chemotherapie mit einem Zyklus Carboplatin auf der einen und Surveillance auf der anderen Seite.<sup>9</sup> In der SWENOTECA-Studie erwies sich die Chemotherapie bei Patienten mit höherem Risiko als enttäuschend. Die Rezidivrate lag nach Carboplatin bei 6,2 % gegenüber 7,5 % unter Surveillance, wobei die Rezidive in beiden Gruppen vor allem bei Risikopatienten auftraten. Dazu Lusuardi: „Wenn kein Risikofaktor vorhanden war, lag die Rezidivrate in der Surveillance-Gruppe bei vier Prozent.“ Alles in allem bestätigen die Daten, dass eine Tumorgröße über vier Zentimeter sowie eine Invasion des Rete testis die unabhängigen Risikofaktoren für ein Rezidiv sind. „Angesichts dieser Daten sollte man adjuvante Chemotherapie bei Patienten ohne Risikofaktoren nicht empfehlen“, betont Lusuardi. <br />In einer ebenfalls 2016 publizierten Studie wurde die Wirksamkeit einer Chemotherapie mit Paclitaxel, Ifosfamid und Cis­platin als Erstlinientherapie bei Patienten mit Intermediate- oder Hochrisiko-Keimzelltumoren untersucht.<sup>10</sup> Dabei erwies sich dieses TIP genannte und bislang in der Zweitlinie eingesetzte Regime als wirksam bei akzeptabler Toxizität. Die Ansprechraten waren mit 68 % kompletten Remissionen hoch. Auch in der Gruppe der Poor-Risk-Patienten lag das komplette Ansprechen bei 68 % . „Zusammenfassend kann man sagen, dass die Studie ihr Ziel erreicht hat. Die Therapie wurde gut vertragen und brachte bessere Ergebnisse, als man sie aus historischen Studien mit anderen Chemoregimen kennt“, so Lusuardi.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Sylvester RJ et al: Systematic review and individual patient data meta-analysis of randomized trials comparing a single immediate instillation of chemotherapy after trans­urethral resection with transurethral resection alone in patients with stage pTa-pT1 urothelial carcinoma of the bladder: Which patients benefit from the instillation? Eur Urol 2016; 69: 231-44 <strong>2</strong> Arends TJ et al: Results of a randomised controlled trial comparing intravesical chemohyperthermia with mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for adjuvant treatment of patients with intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2016; 69: 1046-52 <strong>3</strong> Rosenberg JE et al: Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909-20 <strong>4</strong> Choueiri TK et al: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 917-27 <strong>5</strong> Ravaud A et al: Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016; Epub ahead of print. doi: 10.1056/NEJMoa1611406 <strong>6</strong> Choueiri TK et al: CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) of poor and intermediate risk groups: results from ALLIANCE A031203 trial. Late-breaking Abstract 30, präsentiert im Rahmen des ESMO 2016 <strong>7</strong> Ahmed HU et al: The PROMIS study: a paired-cohort, blinded confirmatory study evaluating the accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in men with an elevated PSA. J Clin Oncol 2016; 34: Suppl; Abstr 5000 <strong>8</strong> Ganzer R et al: Fourteen-year oncological and functional outcomes of high-intensity focused ultrasound in localized prostate cancer. BJU Int 2013; 112: 322-9 <strong>9</strong> Tandstad T et al: Treatment of stage I seminoma with one course of adjuvant carboplatin or surveillance, risk-adapted recommendations implementing patient autonomy: a report from the Swedish and Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA). Ann Oncol 2016; 27: 1299-304 <strong>10</strong> Feldman DR et al: Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin efficacy for first-line treatment of patients with intermediate- or poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 2016; 34: 2478-83</p>
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