Januskinase-Inhibitoren bei Alopecia areata

Am EADV-Kongress 2023 wurden mehrere Studien zum Thema zielgerichtete Therapien bei Alopecia areata vorgestellt. Neue Daten aus aktuellen Phase-III-Studien zur Anwendung von JAK-Inhibitoren wie Baricitinib oder Deuruxolitinib zeigen die Wirksamkeit der „small molecules“ auch bei dieser Autoimmunerkrankung auf.

Die Alopecia areata (AA) ist eine Autoimmunerkrankung mit noch nicht vollständig verstandener Pathophysiologie, die sich in akut einsetzendem, entzündlich bedingtem Haarausfall in umschriebenen, kreisrunden bis ovalen Bereichen (meist) der Kopfhaut äußert. Da es bei der AA nicht zu einer Vernarbung der Haarfollikel kommt, ist ein Nachwachsen der Haare möglich. Aufgrund der Autoimmungenese der Erkrankung stellen zielgerichtete Therapien, die in verschiedene Signalwege des Immunsystems eingreifen, naheliegende Behandlungsoptionen dar. Mehrere Studien zu diesem Thema wurden im Rahmen des EADV-Kongresses 2023 präsentiert.

BRAVE-AA: Baricitinib wirksame Therapieoption bei Alopecia areata

Der orale, selektive Januskinase-Inhibitor Baricitinib (2 mg oder 4 mg, einmal täglich) erwies sich in der Studie BRAVE-AA2 über 36 Wochen in der Indikation Alopecia areata als wirksam. BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 sind multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei erwachsenen Patienten mit schwerer Alopecia areata (AA).¹ BRAVE-AA1 ist eine adaptive Phase-II/III-Studie und BRAVE-AA2 ist eine Phase-III-Studie. BRAVE-AA2 umfasste eine randomisierte Unterstudie zur Dosisreduktion. Die Wirksamkeit wurde anhand des SALT-Scores („Severity of Alopecia Tool“) bewertet, der das prozentuale Ausmaß des Haarausfalls auf der Kopfhaut darstellt und von 0 (kein Haarausfall) bis 100 (vollständiger Haarausfall) reicht, und der „Clinician-reported outcome“(ClinRO)-Messungen für Haarausfall an den Augenbrauen und Haarausfall an den Wimpern, die von einer Skala von 0 = volle Augenbrauen- oder Wimpernbehaarung bis 3 = kaum vorhandenes Augenbrauen- oder Wimpernhaar reicht.

Der primäre Endpunkt von BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 war der Anteil der Patienten, die in Woche 36 einen SALT-Score von ≤20 (≤20 % Haarausfall auf der Kopfhaut oder ≥80 % Kopfhautbedeckung mit Haaren) erreichten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörte der Anteil der Patienten, die in Woche 36 bei den folgenden Messungen einen Score von 0 oder 1 mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert erreichten. In beiden Studien erwies sich Baricitinib im Vergleich zu Placebo sowohl hinsichtlich des SALT-Scores als auch des ClinRO-Eyebrow-Scores als überlegen.¹

Dosisreduktion: neue Daten bis Woche 104

Im Rahmen des EADV 2023 wurden nun die Ergebnisse der Unterstudie von BRAVE-AA2 zur Dosisreduktion von Baricitinib präsentiert. Auch dabei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie.² Für die Studie wurden Patienten aus BRAVE-AA2, die unter Therapie mit 4 mg Baricitinib auf die Therapie angesprochen hatten (SALT-Score ≤20), randomisiert entweder mit 4 mg Baricitinib weiterbehandelt oder auf 2 mg Baricitinib umgestellt. Kam es unter der reduzierten Dosis zu neuerlichem Haarausfall mit einer Verschlechterung des SALT-Scores >20 Punkte („loss of treatment benefit“), so wurde die Dosis automatisch wieder eskaliert.

Zu Woche 52 wurden in BRAVE-AA2 86 von 234 Patienten unter Baricitinib 4 mg als Responder eingestuft, von denen 42 auf Baricitinib 2 mg heruntertitriert wurden, während 44 weiter mit Baricitinib 4 mg behandelt wurden. Zu Woche 104 wiesen 90,2 % der Studienpatienten, die auch im zweiten Behandlungsjahr Baricitinib 4 mg erhalten hatten, einen SALT-Score ≤20 auf. In dem auf 2 mg Baricitinib deeskalierten Patientenarm verloren hingegen 45,2 % bis Woche 104 das Ansprechen. Patienten, die bereits nach Woche 36 einen SALT-Score ≤20 erreicht hatten („sustained response“), verloren zu 39,4 % nach Dosisreduktion ihr Ansprechen. Bei Patienten, bei denen Ansprechen später erreicht wurde, lag dieser Anteil bei 66,7 %. Innerhalb von 36 Wochen neuerlicher Behandlung mit der höheren Dosis stellte sich bei 71,4 % der Patienten neuerlich ein Ansprechen im Sinne eines SALT-Scores ≤20 ein. Die Autoren schließen aus diesen Daten, dass die Bedingungen, unter denen eine Dosisreduktion von Baricitinib bei Alopecia areata sinnvoll ist, noch definiert werden müssen.²

Phase III: hohe Wirksamkeit von Deuruxolitinib gezeigt

Mit Deuruxolitinib wird ein weiterer Januskinase-Inhibitor in der Indikation Alopecia areata untersucht, er zeigte Wirksamkeit in der Phase II sowie in der Phase-III-Studie THRIVE-AA1. Nun wurden Ergebnisse der mit erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer AA durchgeführten zweiten Phase-III-Studie, THRIVE-AA2, vorgestellt.³ Einschlusskriterium war ein Verlust von mindestens 50 % der Kopfbehaarung (gemessen mit dem SALT-Score). Die Patienten mussten sich akut seit mindestens sechs Monaten und maximal zehn Jahren in einer AA-Episode befinden. Die Studie verglich Deuruxolitinib 8 mg zweimal täglich (BID), Deuruxolitinib 12 mg BID oder Placebo über 24 Wochen. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zu Woche 24 einen SALT-Score ≤20 erreichten. Bei Einschluss in die Studie zeigten 61,3 % der Patienten einen SALT-Score von mindestens 95. Der primäre Endpunkt wurde mit beiden Dosierungen von Deuruxolitinib erreicht. Mit 8 mg und 12 mg Deuruxolitinib BID erreichten 33,0 % und 38,3 % der Patienten einen absoluten SALT-Score von maximal 20. Dieser Erfolg wurde in der Placebogruppe bei weniger als 1 % der Studienpatienten beobachtet (p<0,0001). Signifikante Vorteile im Vergleich zu Placebo wurden bereits nach 12 Wochen festgestellt. Einen SALT-Score ≤10 zu Woche 24 erreichten 24,9 % und 26,7 % der Patienten aus den 8-mg- und 12-mg-Gruppen sowie kein einziger Placebopatient. Statistisch signifikante Reduktionen des SALT-Scores im Vergleich zum Ausgangswert wurden unter Deuruxolitinib bereits nach vier Wochen beobachtet.³