Behandlung klimakterischer Beschwerden

Symptome wie Hitzewallungen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, vaginale Trockenheit und Gewichtszunahme können das Wohlbefinden von Frauen während der Menopause beeinflussen. Behandlungsmöglichkeiten umfassen die Hormonersatztherapie (HRT), den neuen NK3-Rezeptor-Antagonisten Fezolinetant, pflanzliche Präparate, Lebensstiländerungen sowie Stressreduktion durch Yoga und Meditation.

Obwohl die Menopause ein natürlicher Schritt ist, wird sie mitunter immer noch als medizinisches Problem gesehen, das unbedingt behandelt werden müsse. Kommerzielle Unternehmen und Menschen mit persönlichen Interessen hätten die Menopause „über-medikalisiert“, so hieß es in der März-Ausgabe der Lancet im Editorial.¹ In der Ausgabe erschien zeitgleich eine Serie von vier Artikeln zum Thema Menopause, denn es sei an der Zeit, eine ausgewogene Diskussion über das Thema zu führen. Als in den 1940er-Jahren eine Hormontherapie zur Therapie klimakterischer Beschwerden entwickelt wurde, wurde Frauen suggeriert, sie bräuchten diese unbedingt, um einen Mangel auszugleichen – bezeichnend dafür war der Begriff „Hormonersatztherapie“. Die natürlichen Vorgänge als einen Östrogenmangel zu sehen, der nur durch Ersatz der Hormone behoben werden könne, habe die negative Einstellung und das Stigma gegenüber Menopause beheizt, heißt es weiter im Editorial. Im ersten Teil der Serie schlagen die Autor:innen einen anderen Zugang vor, um Frauen in der Menopause zu unterstützen, sie nennen es „empowerment model“.² Hierzu gehören unter anderem Aufklärung, negative Vorurteile abbauen, die Frau zu ermutigen, Tätigkeiten durchzuführen, die Stress reduzieren und die Stimmung verbessern könnten wie Sport oder Achtsamkeitsübungen, effektive Behandlungen anbieten, realistisch über Wirkungen und Nebenwirkungen aufklären, Tipps zum Lebensstil geben und wie man mit den Symptomen am Arbeitsplatz klarkommt und anregen, sich mit anderen Betroffenen auszutauschen. „Die Kolleginnen betonen mir zwar etwas zu viel die Übermedikalisierung von Hormonen, aber den Empowerment-Ansatz finde ich gut und auch, dass sich die Lancet so ausführlich dem Thema widmet“, sagt Dr.Judith Boban, niedergelassene Frauenärztin in Wien. Vor ihrer Facharztausbildung studierte sie BWL und war sieben Jahre als Managerin in zwei Grosskonzernen tätig. Das Thema „Menopause am Arbeitsplatz“ und die Konsequenzen für die betroffenen Frauen lägen ihr daher besonders am Herzen, sagt sie. „Die Wechseljahre werden häufig immer noch oft als Phase belächelt, durch die frau halt durchmüsse. Die Aufklärungsarbeit steht erst am Anfang, und es kann nicht genug darüber berichtet werden – sowohl gesellschaftspolitisch, wirtschaftlich als auch fachlich-medizinisch.“

Hormone, Verhaltenstherapie, Isoflavone oder Cimicifuga

Wie Frauen die Menopause erleben, ist individuell unterschiedlich, und so unterschiedlich sind auch die Behandlungsansätze. Während die eine Frau sehr von einer Hormontherapie profitiert, möchte die zweite lieber etwas „Natürliches“, und die dritte braucht gar nichts, weil sie keine Beschwerden hat. Für die Behandlung stehen hormonelle, nichthormonelle und psychologische Therapien zur Verfügung. Präparate und Vorgehen sind in der AWMF-Leitlinie der deutschsprachigen Fachgesellschaften aus dem Jahr 2020 detailliert beschrieben.³ Viele der Empfehlungen basieren auf der NICE-Leitlinie aus Großbritannien.⁴ Beide Leitlinien werden gerade überarbeitet, sind aber bis auf das neue Präparat Fezolinetant noch aktuell. Es bleibt zu hoffen, dass die Autor:innen in der deutschen überarbeiteten Leitlinie dann nicht mehr von „Hormonersatztherapie“ sprechen, sondern von „menopausaler Hormontherapie“, wie dies im Angelsächsischen schon üblich ist. Die wichtigsten Empfehlungen aus der Leitlinie: Frauen mit vasomotorischen Beschwerden sollte eine Hormontherapie angeboten werden, nachdem sie über die kurz- und längerfristigen Nutzen und Risiken informiert wurden. Für Frauen mit Gebärmutter sollte man eine Östrogen-Gestagen-Therapie wählen, wobei die Frau das Gestagen zyklisch oder kontinuierlich nehmen kann. Für hysterektomierte Frauen reichen Östrogene alleine. Empfohlen wird, transdermale Applikationsformen zu bevorzugen, weil diese möglicherweise ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis haben. Bisher fehlen aber große, randomisierte Doppelblindstudien, die verschiedene Hormonpräparate und Applikationsformen verglichen haben. Unterschätzen darf man nicht den Placeboeffekt: In den Studien mit Hormontherapie besserten sich auch bei den Placebopatientinnen die Symptome um mehr als die Hälfte. Dies wird unterstützt durch den natürlichen Verlauf, denn die Beschwerden können sich spontan bessern. Ist die Hormontherapie gestartet, sollte man die Patientin regelmäßig einbestellen, um Wirksamkeit und Nebenwirkungen gemeinsam zu besprechen und die Behandlung allenfalls anzupassen bzw. abzusetzen. Tibolon wirkt besser als Placebo, aber schwächer als eine Hormontherapie mit Östrogenen und Gestagenen.

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Clonidin oder Gabapentin sollen nicht als Mittel erster Wahl eingesetzt werden. Es gibt zwar Hinweise, dass sie vasomotorische Beschwerden lindern können, aber sie gehen häufig mit Nebenwirkungen einher. Recht gut belegt ist, dass kognitive Verhaltenstherapie und pflanzliche Präparate in Form von Isoflavonen oder Cimicifuga Hitzewallungen lindern können. Frauen, die pflanzliche Präparate bevorzugen, sollte man erklären, dass es verschiedene Zubereitungsarten gibt, dass unterschiedliche Zusammensetzungen unterschiedlich wirken können und dass es je nach Präparat zu anderen Nebenwirkungen kommen kann – vor allem bei „gepanschten“ Präparaten. Auch wurden Interaktionen mit anderen Medikamenten berichtet. Am besten ist, nur zugelassene Präparate zu verwenden, um das Risiko für vermeidbare Nebenwirkungen zu senken. Auch Ginseng, Johanniskraut und Akupunktur können möglicherweise gegen Hitzewallungen helfen, die Datenlage ist aber sehr dünn. Noch weniger Studien gibt es zu Tiefenentspannung. Ob Ausdauersport hilft, ist unklar, denn auch hier mangelt es an klinischen Daten. Hilfreich zur Auswahl der Behandlung ist die Tabelle 11 in der Leitlinie, die die Effektivität – also die Reduktion der Frequenz von Hitzewallungen – der Wahrscheinlichkeit von Therapieabbrüchen gegenüberstellt.

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen

Eine Hormontherapie kann auch andere Beschwerden der Wechseljahre lindern, etwa Libidoverlust oder – unter Anwendung einer vaginalen Östrogentherapie – urogenitale Symptome, überaktive Blase, rezidivierende Zystitiden oder Harninkontinenz. Östrogene reduzieren zudem das Risiko für osteoporosebedingte Frakturen und möglicherweise haben sie bei perimenopausalen Frauen antidepressive Wirkungen. Zusätzlich kommen natürlich noch andere Behandlungen infrage, etwa Beckenbodengymnastik gegen Harninkontinenz, Antiresportiva im Falle eines deutlich erhöhten Frakturrisikos oder eine Psychotherapie gegen depressive Verstimmungen.

«Das Wichtigste in der Wahl der Behandlung ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung», sagt Prof. Kai Bühling, Leiter der Hormonsprechstunde im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und niedergelassener Frauenarzt in Hamburg. «Man muss das natürlich jeder Frau verständlich, an ihren Ausbildungsgrad angepasst erklären. Nur wenn die Frau Nutzen und Risiken versteht, kann sie entscheiden, welche Behandlung sie möchte.» Um herauszufinden, welche Therapie für welche Frau die beste ist, hat Prof. Petra Stute, Leiterin des Menopausenzentrums im Inselspital Bern, vor einigen Jahren einen einfachen Fragebogen in Tabellenform entwickelt.⁵ Hier soll die Patientin für verschiedene menopausale Symptome auf einer Skala von 0 bis 6 ankreuzen, wie sehr sie diese stören und wie sie sich die Symptomintensität mit Behandlung wünscht. „Wenn die Frau die Tabelle vor sich sieht, wird ihr viel klarer, welche Beschwerden wir vor allem angehen müssen und wie intensiv die Therapie sein muss“, sagt Stute. Dr. Bodan aus Wien, die bei ihr als Oberärztin im Menopausenzentrum gearbeitet hat, wendet ebenfalls diesen Fragebogen an und stellt zusätzlich die „Gute Feen-Frage“: „Wenn Sie zwei Wünsche frei hätten, welches Symptom soll weg?“„Spannend ist, dass ich so oft eine Diskrepanz zwischen der Intensität der Symptome und dem subjektiven Leidensdruck bemerke, und dann mit meinem Behandlungsvorschlag darauf eingehen kann.“ Nach wie vor sei die Angst vor Hormonen wegen der Nebenwirkungen sehr groß, sagt Judith Bodan, insbesondere was Brustkrebs angeht. „Es hilft, konkrete Zahlen zu nennen, damit die Frauen ein Gefühl für die Relation kriegen. Und sie darüber aufzuklären, dass Alkohol oder Übergewicht und körperliche Inaktivität einen größeren Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben als eine niedrigdosierte Hormontherapie.“

Nicht in der Leitlinie erwähnt ist das neue, nichthormonelle Medikament Fezolinetant. Es ist seit Ende 2023 in der EU und in der Schweiz zugelassen für die Behandlung von moderaten bis schweren vasomotorischen Symptomen, seit Anfang 2024 in der Schweiz und in Deutschland auf dem Markt und möglicherweise demnächst auch in Österreich. Fezolinetant, bindet als ein NK3-Rezeptor-Antagonist NK3-Rezeptoren im Hypothalamus, wo im Gehirn die Körpertemperatur reguliert wird. So soll das Medikament verhindern, dass das überaktive Temperaturregulationszentrum die Wärmeabgabe steigert. Wirksamkeit und Sicherheit von Fezolinetant wurden in zwei Phase-III-Studien getestet, genannt Skylight 1 und Skylight 2.^6,7 Diese sowie eine weitere Studie reichte der Hersteller zur Zulassung ein. In der Skylight-4-Studie wurden Sicherheit, Tolerabilität und Effektivität über einen Zeitraum von einem Jahr untersucht.⁸ An den beiden Wirksamkeitsstudien Skylight 1 und 2 nahmen insgesamt 1022 Frauen teil. Sie hatten pro 24 Stunden mindestens sieben bis acht mittelschwere bis schwere vasomotorische Symptome, die die Frauen in ihren Alltagsaktivitäten einschränkten. Nach zwölf Wochen litten Frauen mit 30 oder 45mg Fezolinetant nur noch halb so oft unter Hitzewallungen wie diejenigen mit Placeco, und sie beschrieben ihre Beschwerden als weniger schlimm. Der Effekt hielt über den Studienzeitraum von 52 Wochen an.

Eine innovatives Medikament oder Datenlage noch zu unausgereift?

„Ich halte Fezolinetant für eine innovative, wirksame Therapie“, sagt Prof. Stute aus Bern, die an den Skylight-1- und -2-Studien beteiligt war. „Es ist eine gute Alternative für Frauen, die keine Hormone nehmen wollen oder dürfen.“ Auch Prof. Andreas D. Ebert beurteilt Fezolinetant positiv. Er arbeitet seit zehn Jahren als niedergelassener Frauenarzt in Berlin und sieht dort fast täglich Frauen mit klimakterischen Beschwerden. „Das Präparat ist eine wertvolle therapeutische Option, wenn eine Hormontherapie nicht oder nicht ausreichend wirkt oder kontraindiziert ist“, sagt er. „Wenn wir Ergebnisse von weiteren prospektiven, randomisierten Studien haben, wird sich die Indikation möglicherweise noch ausweiten.“

Prof. Bühling aus Hamburg überzeugen die Studien dagegen nicht. Damit meint er zum einen die Wirksamkeit: In den Studien sank zwar die Häufigkeit der Hitzewallungen um die Hälfte, das heißt von fast elf pro 24 Stunden auf gut vier. Aber auch in der Placebogruppe hatten die Frauen ein Drittel weniger Wallungen. „Außerdem finde ich es schwer nachzuvollziehen, wie stark Fezolinetant die Symptome gebessert hat“, sagt Bühling. Der Schweregrad wurde mithilfe einer Formel berechnet, in die die Anzahl leichter, mittelschwerer und schwerer Hitzewallungen einging. Zu Studienbeginn hatten die Teilnehmerinnen aller drei Gruppen einen Wert von 2,4. Mit Fezolinetant sank der Wert nach zwölf Wochen je nach Dosis und Studie auf 1,90 bis 1,66 und mit Placebo auf rund 2,0. Der Unterschied war zwar statistisch signifikant, „aber wir wissen nicht, ob sich die Statistik auch für die Frauen bemerkbar macht“, Fezolinetant hat noch einen weiteren Nachteil gegenüber einer Hormontherapie: Es lindert nur die Hitzewallungen, während die Hormone noch andere wechseljahresbedingte Beschwerden bessern können, etwa urogenitale Symptome oder depressive Verstimmungen. Die Hormone senken zudem das Risiko für Osteoporose-assoziierte Knochenbrüche. In den Studien wurde Fezolinetant im Allgemeinen gut vertragen. Am häufigsten wurde über Kopfschmerzen berichtet, die ähnlich häufig auftraten wie unter Placebo. In den Studien wurden aber Erhöhungen der Leberwerte beobachtet, zum Teil über das Dreifache des oberen Normwertes. Noch stärker ausgeprägte Anstiege wurden aber nicht beobachtet, und es kam auch nie zu einem gleichzeitigen Anstieg von Bilirubin, was ein Hinweis wäre für mögliche schwerere Leberschäden. Beruhigend ist zudem, dass die erhöhten Leberwerte noch unter der Therapie oder kurz nach Absetzen zurückgingen. In einer der Phase-III-Studien hatten zwei Frauen, die die Studie wegen stark erhöhter Leberwerte abbrechen mussten, kurz zuvor Medikamente – unter anderem Paracetamol – genommen, die bekanntermaßen Leberschäden auslösen können. „Es ist nicht ausgeschlossen, dass sich die Effekte potenzieren, wenn eine Frau gleichzeitig andere potenziell leberschädigende Medikamente nimmt oder sonstige Risikofaktoren für einen Leberschaden hat“, sagt Prof. Manuel Haschke, Chefarzt der Klinischen Pharmakologie im Inselspital Bern. Zudem darf Fezolinetant nicht mit starken Hemmern von CYP1A2 kombiniert werden – beispielsweise Fluvoxamin –, denn es kann sonst zur starken Erhöhung der Fezolinetant-Konzentrationen kommen. Weiterhin wurden in der Skylight-4-Studie in den Fezolinetant-Gruppen geringfügig mehr Neoplasien (maligne, gutartige und unspezifische) als in der Placebogruppe beobachtet.⁸„Es gab aber kein erkennbares Muster“, sagt Haschke. Da präklinische Studien keinen Hinweis auf eine Karzinogenität ergaben und ein plausibler Erklärungsmechanismus fehlt, warum ein Antagonismus am NK3-Rezeptor Neoplasien auslösen könnte, wurde diese Beobachtung vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) im Assessment Report der EMA als zufälliger Befund beurteilt.⁹ Entsprechend wurde auch auf einen solchen Hinweis in der Fachinformation verzichtet.

Noch kein Head-to-Head-Vergleich mit Hormonen

Nicht abschließend geklärt ist, welche Effekte die Blockade der NK-Rezeptoren sonst noch im Körper hat. So wurde beispielsweise in Studien mit Elinzanetant, das neben dem NK3- auch den sogenannten NK1-Rezeptor blockiert und in etwas früherer klinischer Entwicklung ist als Fezolinetant, eine vermehrte Schläfrigkeit registriert. Dies ist nachvollziehbar: Eine Stimulation des NK1-Rezeptors macht wach, und wird der Rezeptor blockiert, tritt der umgekehrte Effekt ein. So wurde ein anderer NK1-Rezeptorblocker schon vor zehn Jahren versuchsweise gegen Schlafstörungen eingesetzt. Insgesamt halte er das Risiko der NK-3-Rezeptorblocker nicht für besorgniserregend, sagt Haschke, „auch wenn man es mit anderen Medikamenten gegen Hitzewallungen vergleicht wie Hormonen oder Antidepressiva“. Die Sicherheitsdaten umfassen jedoch nur zwölf Monate. Da ein Teil der Frauen die NK3-Blocker wohl jahrelang einnehmen würde, ist eine langfristige Beobachtung nach einer Marktzulassung unerlässlich.

Man müsse die beschriebenen Nebenwirkungen sehr ernst nehmen, sagt Frauenarzt Ebert aus Berlin. „Zum jetzigen Zeitpunkt halte ich das Nebenwirkungsprofil von Fezolinetant aber für vertretbar – kein Medikament ist ohne Nebenwirkungen, und man muss immer den Nutzen für die jeweilige Frau mit den möglichen Risiken abwägen.“