Zanubrutinib plus Venetoclax bei zytogenetischem Hochrisiko

Die Phase-III-Studie SEQUOIA prüfte Zanubrutinib bei unbehandelter CLL/SLL. In Arm D wurde die Kombination mit Venetoclax bei Patient:innen mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation untersucht. Erste Ergebnisse wurden beim diesjährigen EHA-Kongress präsentiert.

Patient:innen mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) erhielten in Arm D der Phase-III-Studie SEQUOIA Zanubrutinib plus Venetoclax, abhängig vom Erreichen einer nicht detektierbaren minimalen Resterkrankung (uMRD) über die Dauer von 12 bis 24 Zyklen, gefolgt von Zanubrutinib bis Krankheitsprogress, nicht akzeptabler Toxizität oder Erreichen der uMRD. 66 Patient:innen wurden in die Studie eingeschlossen, 63 begannen die Kombinationstherapie und 55 waren bei Auswertung für die Primäranalyse noch unter Studienmedikation. Die eingeschlossenen Patient:innen waren median 66 Jahre alt und bildeten eine zytogenetische Hochrisiko-Gruppe ab. 64% wiesen eine 17p-Deletion und eine TP53-Mutation auf, 26% waren nur del(17p)-positiv und 11% nur TP53-mutiert. Einen komplexen Karyotyp mit ≥3 Abnormalitäten zeigten 50% und einen mit ≥5 Abnormalitäten 36% der Patient:innen. Zanubrutinib wurde vor Kombination mit Venetoclax für drei Zyklen als Lead-in gegeben, womit das Hochrisiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS) um 81% gesenkt werden konnte. Infektionen waren die häufigste therapieassoziierte Nebenwirkung, wobei 55% der Infektionen auf Covid-19 zurückzuführen waren. Therapieassoziierte Nebenwirkungen führten bei 8% der Patient:innen zum Abbruch der Therapie mit Zanubrutinib, bei 3% mit Venetoclax und 3 Patient:innen (5%) starben an therapieassoziierten Nebenwirkungen. Von 65 für das Ansprechen auswertbaren Patient:innen betrug die Rate für das objektive Ansprechen (ORR) 100% und für Komplettremissionen (CR + CRi) 48%. Mit längerer Therapiedauer stieg die uMRD-Rate an und erreichte mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,6 Monaten 59%. Der Median war für das progressionsfreie Überleben (PFS) noch nicht erreicht. Es lebten 95% der Patient:innen nach 12 Monaten und 94% nach 24 Monaten progressionsfrei.

Fazit: Die Therapie mit Zanubrutinib plus Venetoclax führte zu hohen Ansprech- und uMRD-Raten bei unbehandelten Patient:innen mit Hochrisiko-CLL/SLL und 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation.