Chronischer Pruritus: das heimliche Volksleiden

Eine von fünf Personen der Allgemeinbevölkerung ist in ihrem Leben von chronischem Pruritus (CP) betroffen.¹ Der per definitionem für mindestens sechs Wochen bestehende Juckreiz kann zu Stress, Schlafstörungen sowie Depressionen führen und damit die Lebensqualität der Betroffenen immens einschränken. Was gibt es Neues hinsichtlich Anamnese, Diagnostik und Therapie dieses Krankheitsbildes?

Ein Thema, das uns 2024 besonders beschäftigt hat, sind anamnestische Clues zur Erkennung des Wolfs im Schafspelz», berichtete Prof. Dr. med. Simon Müller, leitender Arzt Dermatologie am Universitätsspital Basel, anlässlich seines Vortrags beim «Haus der Dermatologie» Im Dezember 2024 in Basel. Müller berichtete von drei Patientinnen im Alter zwischen 63 und 91 Jahren, die sich im Spital mit Prurigo nodularis (PN) vorstellten. Alle drei berichteten von rasch wachsenden Knoten – in diesen Fällen ein wichtiger diagnostischer Hinweis: Die Histologie zeigte jeweils gut differenzierte Plattenepithelkarzinome (SCC) vom Keratoakanthom-Typ, entstanden aus Prurigo-Knoten. Für Müller ein überraschender Befund. In der Literatur findet sich hierzu lediglich eine einzige retrospektive Fallserie aus dem Jahr 2013:² Die Autoren berichten von sieben Patient:innen (Durchschnittsalter 79 Jahre) mit einer langjährigen Vorgeschichte von aktinischen Schäden, Pruritus und PN, die in demselben betroffenen Bereich ausgedehnte Keratoakanthome entwickelten. Es stelle sich laut Müller die Frage, was die Ursache einer Karzinogenese in Prurigo-Knoten sein könnte. Dem sei nun eine bemerkenswerte Arbeit einer Forschungsgruppe aus Baltimore auf den Grund gegangen.³ Mittels Single-Cell-RNA-Sequenzierung wurde das Genexpressionsprofil jeder einzelnen Zelle von läsionaler und nichtläsionaler Haut verglichen. Darauf aufbauend konnten die funktionellen Beziehungen zwischen den unterschiedlichen Zelltypen analysiert werden. «Es zeigte sich, dass Fibroblasten im Zentrum von Prurigo-Knoten ihr Unwesen treiben, indem sie vermehrt Signalfaktoren wie WNT5A oder Periostin exprimieren, die bekanntermassen zur epidermalen Proliferation und Karzinogenese beitragen», erläuterte Müller. Sind diese Laborwerte auch klinisch relevant bzw. haben Patient:innen mit PN ein erhöhtes SCC-Risiko? Hierfür wurde im Rahmen der gleichen Studie eine epidemiologische Analyse aus den Daten der TriNetX-Datenbank durchgeführt, die das SCC-Risiko bei PN-Patient:innen gegenüber gematchten Kontrollen ohne PN erhob (jeweils n=92965). Über einen Zeitraum von 16,5 Jahren zeigte sich in der PN-Gruppe ein um 67 % erhöhtes SCC-Risiko.³ Diese Daten werfen ein neues Licht auf die PN», so Müller. Eventuell müsse sie künftig als prämaligne Erkrankung betrachten werden, wie beispielsweise der Lichen ruber mit möglicher maligner Transformation.

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An hämatoonkologische Imitatoren denken

Als weitere Besonderheit präsentierte Müller zwei Fälle mit vermeintlicher PN, die sich zur Mitbeurteilung bei ihm vorstellten – eine 81-jährige Frau mit einer «Prurigo nodularis» seit circa sechs Wochen sowie ein 91-jähriger Mann mit einer «Prurigo nodularis» seit circa sieben Jahren. «Prima vista war angesichts des Hautbefundes an nichts Böses zu denken, aber in beiden Fällen zeigten sich anamnestische Red Flags», berichtete der Experte. Neben chronisch hoher Juckreizintensität bestanden B-Symptome sowie eine hartnäckige Therapieresistenz. Dies kann auf eine hämatoonkologische Ursache hinweisen.⁴ Daher wurde die PN-Diagnose bei beiden Betroffenen infrage gestellt und histologisch evaluiert: Bei der Patientin konnte hierbei ein kutaner Befall einer chronischen lymphatischen Leukämie festgestellt werden. Im Fall des 91-Jährigen kam ein kutaner Befall eines primären nodalen Marginalzonenlymphoms zum Vorschein.

Update zur CP-Diagnostik

Hinsichtlich der Fortschritte in der CP-Diagnostik berichtete Müller, dass die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) in der klinischen Routine angekommen sei. Dabei werden unmyelinisierte C-Fasern – auch «small fibers» genannt –, die Juckreiz, Schmerz und Temperatur leiten und bis hoch unters Stratum corneum ziehen, mit dem Marker PGP 9,5 angefärbt und dann mittels Immunfluoreszenz visualisiert. Die Nervenfaserdichte ergibt sich aus der Anzahl der Nervenfasern pro Millimeter Basalmembran. Mithilfe dieser Untersuchung kann eine sogenannte «small fibre neuropathy» (SFN) als Ursache des CP identifiziert werden, erklärte Müller. Denn bei einer SFN ist die intraepidermale Nervenfaserdichte obligat vermindert. Der CP tritt hierbei auf primär nichtentzündeter Haut mit neuropathischem Inhalt wie Brennen, Kribbeln, Stechen auf. Kühlung führt zu einer Besserung, Wärme zu einer Verschlechterung der Symptome. Der Juckreiz ist meist akral lokalisiert, seltener an den proximalen Extremitäten oder auch am Stamm. Typisch für die SFN ist, dass Kraft, Muskeleigenreflexe und Elektroneurografie normal sind, aber eine sensorische Störung für Temperatur, Schmerz und sanfte Berührung vorliegt.⁷ Es gibt laut Müller eine breite Palette möglicher Ursachen, meist sei SFN jedoch diabetisch oder idiopathisch bedingt. «Wenn Sie einen Patienten mit dieser Symptomkonstellation haben, kann eine Hautbiopsie aus dem juckenden Areal entnommen werden und mit dem Vermerk Verdacht auf SFN zum Beispiel an unsere Dermatohistopathologie in Basel geschickt werden», empfahl Müller.

Ein Biomarker für CP?

Auch Untersuchungen des Serums können bei der CP-Diagnostik weiterführen: Derzeit sei man auf der Spur eines vielversprechenden Biomarkers für kutane Nervenschäden, der sogenannten »neurofilament light chains» (NfL). Hierbei handelt es sich um Strukturen des neuronalen Zytoskeletts, die bei einem axonalen Schaden freigesetzt werden. Hochaffine Assays können NfL im Blut messen. «Man nennt es daher auch das Troponin der Neurologen», so Müller. Serum-NfL wurden bislang vor allem beim zentralen axonalen Schaden wie multipler Sklerose erforscht.⁸ Es mehren sich laut dem Experten jedoch die Hinweise, dass auch periphere Nervenschäden angezeigt werden können und sich daraus eine dermatologische Relevanz ergeben könnte: Denn ziehe man in Betracht, dass die C-Fasern bis ins Stratum corneum reichen, dann könne ein forciertes Kratzen durchaus zu einem axonalen Schaden führen. Ebenso kann eine starke Entzündung der Haut einen Nervenschaden begünstigen, führte Müller aus. Eine Pilotstudie mit zehn Teilnehmenden konnte zeigen, dass der Schweregrad der Kratzläsionen und kutanen Entzündung mit NfL im Serum korreliert.⁹«Die Resultate ermutigen eine weitere Erforschung der NfL als Biomarker für kutanen Nervenschaden», so Müller.

Therapeutische Aspekte bei CP

Im Rahmen seines Vortrags sprach Müller bewusst nicht über zielgerichtete Therapien, sondern legte den Fokus auf Behandlungen, die sonst eher in deren Schatten stehen. Für einen guten Überblick über die «targeted therapies» verwies er auf einen aktuellen Review von Mahmoud et al.¹⁰«Wenn man bei Kongressen von all den neuen, zweifelsohne beeindruckenden Medikamenten hört, bekommt man den Eindruck, dass diese bereits flächendeckend eingesetzt werden», führte Müller aus. Doch die Realität stelle sich anders dar: Zahlen des Schweizer Juckreiz-Registers zeigen, dass nur etwa 5% der CP-Patient:innen in der Praxis mit einer zielgerichteten Therapie (Biologika, Small Molecules) behandelt werden.¹¹ In der Hälfte der Fälle wird ein Antihistaminikum verordnet, jeder Vierte erhält ein Antidepressivum. In 20 % der Fälle kommt ein Gabapentinoid zum Einsatz. Zu den Antidepressiva sowie den Gabapentinoiden gab es im vergangenen Jahr neue, praxisrelevante Erkenntnisse. Zunächst ging Müller jedoch auf die Frage ein, in welcher Situation Antidepressiva bei CP eingesetzt werden sollten: Evidenz gibt es für die Anwendung bei renalem, cholestatischem und malignomassoziiertem Pruritus sowie bei Therapie-refraktärem Juckreiz.¹² Der Experte ergänzte in diesem Zusammenhang auch das Vorliegen von Depression, Angst- sowie Schlafstörungen als Indikation. Um in der Praxis schnell und einfach auf Depression und Panikstörungen zu screenen, empfahl Müller den 2-Fragen-Test (s. vorhergehende Seite).¹³ Werden jeweils beide Fragen mit ja beantwortet, liegt ein positives Screening vor, und damit die Indikation um ggf. ein geeignetes Antidepressivum auszuwählen. «Das ist eine Wissenschaft für sich», meinte Müller. Daher sei man in Kollaboration mit Kolleg:innen der Psychosomatik am Universitätsspital Basel unter Berücksichtigung der Ergebnisse einer neuen prospektiven Kohortenstudie¹⁴ daran, einen vereinfachten Algorithmus für die dermatologische Praxis zu entwickeln. Für eine differenziertere Auswahl empfehle sich aber eine psychologische oder psychiatrische Zuweisung.

Sturzgefahr unter Gabapentin

In der gleichen Kohortenstudie wurde auch Gabapentin open-label im Alltags-Setting untersucht (n=25)¹⁴: 80% wiesen einen CP unbekannter Ursache auf (CPUO), 16% hatten eine dermatologische und 4% eine neuropathische Ursache. Topische Steroide und Calcineurin-Inhibitoren waren erlaubt. Die Startdosis von Gabapentin betrug 300mg/d, dann wurde individuell bis auf max. 1800mg/d aufdosiert. «Über einen Zeitraum von 24 Wochen zeigte sich hinsichtlich des Peak-Pruritus sowie des durchschnittlichen Pruritus eine schlechte Performance», berichtete Müller. Die Nebenwirkungsrate betrug 88%. Am häufigsten wurden Schwindel und Schläfrigkeit berichtet. Das kann die Sturzgefahr erhöhen. Wie ungünstig diese Nebenwirkung sein kann, zeigt eine neue Fall-Kontroll-Studie mit 2946 hospitalisierten Patient:innen, die ein Gabapentinoid erhielten.¹⁵ Es wurde dabei nicht differenziert zw. Gabapentin und Pregabalin. Die Odds Ratio (OR) für eine Hüft-Fraktur unter einem Gabapentinoid betrug 1,96 im Vergleich zu geschlechts- und altersgematchten Kontrollen ohne entsprechende Therapie. Bei Patient:innen mit zusätzlicher chronischer Niereninsuffizienz ergab sich eine OR von 2,4. Es wird angenommen, dass es durch eine Akkumulation zu verstärkten zentralwirksamen Effekten kommt, die eine Sturzneigung weiter begünstigen. Zusammenfassend sollte Gabapentin bei CPUO mangels neuer Studiendaten nicht eingesetzt werden, bei neuropathischem und cholestatischem CP kann es wegen guter Evidenz jedoch weiterhin angewendet werden.¹⁶ Müller empfahl, Gabapentinoide bei Patient:innen mit Sturzgefahr zu meiden, vor allem bei zusätzlicher Niereninsuffizienz.

Devicebasiert gegen den Pruritus

Neben pharmakologischen Behandlungen können auch gerätebasierte physikalische Therapien eine juckreizstillende Wirkungen bieten. Phototherapie, Laser, elektrische Neurostimulationstechnologien, Akupunktur, Kryotherapie und kaltes atmosphärisches Plasma sind zum Teil noch experimentelle Behandlungsoptionen, die das Repertoire zur Behandlung von Patient:innen mit CP erweitern.¹⁷ Müller hob in diesem Zusammenhang Kaltplasma zur Behandlung von therapieresistentem vulvärem CP als besonders praxisrelevant hervor. Plasma ist der vierte Aggregationszustand, der z.B. entsteht, wenn Gase wie Helium und Argon aus Umgebungsluft im Plasmaderm-Gerät mit Energiezufuhr ionisiert werden. Das in der Medizin verwendete Kaltplasma hat antiinflammatorische, antibaktierielle und auch antipruritische Eigenschaften.

In der Schweiz ist Kaltplasma für die Behandlung chronischer Wunden zugelassen. «Weil sich die Applikatorgrösse des Devices geradezu anbietet, haben wir die Behandlung bei sehr geplagten Patient:innen mit therapieresistentem vulvärem CP getestet», beschrieb Müller. Die drei Teilnehmerinnen erhielten 3 x 90 Sekunden Kaltplasma pro Woche über sechs Wochen als Add-on-Therapie.¹⁸ Bereits nach zwei Wochen kam es zu einer signifikanten Juckreizreduktion. „Inzwischen haben wir über zehn weitere Patient:innen erfolgreich damit behandelt, sodass wir diese Therapie durchaus empfehlen können», so der Experte.

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