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Neue Ansätze in der Stammzelltherapie: iPSC versus adulte Stammzellen?
<p class="article-intro">Die aktuell häufige Verwendung des Begriffs Stammzelltherapie lässt vermuten, dass es vielfältige Möglichkeiten der Behandlung von Erkrankungen mit Stammzellen gibt. Tatsächlich aber ist die einzige derzeit nachweislich erfolgreiche Stammzelltherapie die Trans- plantation von blutbildenden Stamm- und Progenitorzellen, vor allem zur Behandlung von Leukämien, Lymphomen und ausgewählten nicht malignen Erkrankungen des Blut- und Immunsystems.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die einzige derzeit nachweislich erfolgreiche Stammzelltherapie ist die Transplantation von blutbildenden Stamm- und Progenitorzellen zur Regeneration des Blutund Immunsystems.</li> <li>Organspezifische adulte Stammzellen erhalten die strukturelle Integrität unseres Körpers.</li> <li>Pluripotente Stammzellen besitzen die Fähigkeit, in jede der rund 200 Zellarten unseres Körpers auszureifen.</li> <li>Induzierte pluripotente Stammzellen können aus allen Zellen von Patienten hergestellt werden, sodass sie (nach etwaiger Genkorrektur) für Erkrankungsmodelle und eine mögliche klinische Anwendung eingesetzt werden können.</li> </ul> </div> <p>Seit der ersten Knochenmarktransplantation im Jahr 1957 bis zum heutigen Tag wurden mehr als eine Million Patienten behandelt (Gratwohl et al 2015). Dieser medizinische Erfolg trug wesentlich dazu bei, die Stammzellforschung voranzutreiben und neue therapeutische Anwendungen für andere Erkrankungen sowie Organregeneration zu entwickeln.<br /><br /> Welche Zellen könnten transplantiert werden? Welche Arten von Stammzellen gibt es?</p> <h2>Adulte Organstammzellen (somatische Stammzellen, Abb. 1)</h2> <p>Nach dem heutigen Kenntnisstand der Wissenschaft wird die strukturelle Integrität unseres Körpers und der jeweiligen Organe von adulten somatischen Stammzellen gewährleistet. Wir gehen davon aus, dass sich somatische Stammzellen in den einzelnen Organen befinden, die für ihre jeweiligen Gewebe bereits spezialisiert sind. Diese sogenannten adulten Stammzellen sind unreif und langlebig.<br /> Stammzellen haben die bemerkenswerte Kompetenz, ihren Pool selbst kontinuierlich zu erneuern. Gleichzeitig bilden sie reifere (weiter differenzierte) Progenitorzellen, die in der Lage sind, zu einer (unipotent) oder mehreren Zellarten (mehr als drei, multipotent) zu differenzieren. Die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern und gleichzeitig differenzierte Nachkommen zu bilden, wird ermöglicht durch das Phänomen der asymmetrischen Zellteilung. Dabei bleibt unter homöostatischen Bedingungen die Zahl der Stammzellen in den Organen trotz Zellteilung relativ konstant (Wilson & Trumpp 2006).<br /> Die sogenannte „Stammzell-Nische“ ist eine eigenständige Umgebung in der unmittelbaren Nähe der Stammzellen. Die Nische beeinflusst das Verhalten der Zellen und bestimmt, ob diese im Ruhezustand bleiben oder zur asymmetrischen Zellteilung angeregt werden (Hsu & Fuchs 2012).<br /> Im Gegensatz dazu steht die symmetrische Zellteilung, die gewährleistet, dass die Zellen während der Entwicklung und des Wachstums unserer Organe ihre Anzahl erhöhen. Dadurch entstehen aus einer Mutterzelle zwei gleiche Tochterzellen. Auch die Anzahl der Stammzellen nimmt dabei zu, z.B. in Phasen der Regeneration (Wilson & Trumpp 2006).<br /> Wir wissen, dass sich unser Körper, insbesondere Haut, Blut und Darm, durch stetige Differenzierung und Ausreifung in ständiger Erneuerung befindet. Dies wird ermöglicht durch die jeweiligen organspezifischen adulten Stammzellen. Diese Regeneration passiert und funktioniert während des Zustandes der Homöostase und nach leichten Verletzungen. Wenn ein Schaden für das endogene regenerative Potenzial der Stamm- und Progenitorzellen zu enorm ist, müssen diese aus anderen Arealen des Körpers rekrutiert werden. Ein Paradebeispiel dafür ist die Hämatopoiese (Bildung von Blutzellen), wodurch blutbildende (hämatopoietische) Stamm- und Progenitorzellen (HSPC) nach Bedarf oder medikamentös aus dem Knochenmark in die Blutbahn „mobilisiert“ werden können. Der wissenschaftliche Beweis dafür, dass auch andere Arten von Stammzellen außerhalb des blutbildenden Systems auf diese Art mobilisiert werden, konnte jedoch bis jetzt noch nicht erbracht werden.<br /> Die lokale oder systemische Applikation von Stammzellen (Transplantation) könnte, im Fall einer unzureichenden körpereigenen endogenen Regeneration, eine neue Möglichkeit der Zelltherapie darstellen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Derma_1701_Weblinks_s6_abb1.jpg" alt="" width="2149" height="2022" /></p> <h2>Vom Paradebeispiel der Zelltherapie zu neuen Technologien</h2> <p>Der Prototyp für Stammzelltransplantation ist das Knochenmark. Der Grundstein für diese Art der Behandlung wurde bereits 1957 gelegt. In der Zwischenzeit konnten mehr als eine Million Patienten v.a. mit „mobilisiertem“ peripheren Blut, aber auch mit Knochenmark behandelt werden (Gratwohl et al 2015; Thomas, Lochte, Lu & Ferrebee 1957). Außerdem stimulierte diese Form der Therapie Forschungsarbeiten auf neuen Gebieten der Zelltherapie.<br /> Das Knochenmark ist ein Reservoir für zahlreiche verschiedene Zellpopulationen einschließlich HSPC, mesenchymaler Stamm- und Progenitorzellen (MSPC, Abb. 2) und endothelialer koloniebildender Progenitorzellen (ECFC). All diese stellen vielversprechende Kandidaten für die Zelltherapie dar (Allan & Strunk 2012; Rennert, Sorkin, Garg & Gurtner 2012; Strunk 2011) (Abb. 1). Es handelt sich dabei größtenteils um multipotente Stammzellen, die in ihrer Differenzierung schon weiter fortgeschritten sind und nur mehr für ihr Keimblatt spezifische Zellen hervorbringen können. MSPC sind für die klinische Anwendung von besonderem Interesse, da sie das Potenzial besitzen, zu Knorpel, Knochen, Sehnen und Bindegewebe zu differenzieren. Darüber hinaus können sie als gefäßstabilisierende Perizyten bzw. glatte Muskelzellen dienen. Therapeutisch einsetzbar ist auch ihr Potenzial, Immunreaktionen zu modulieren (Bianco et al 2013; Caplan 2008; Castro- Manrreza & Montesinos 2015; Crisan et al 2008; Hoogduijn 2015; Ketterl et al 2015).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Derma_1701_Weblinks_s6_abb2.jpg" alt="" width="1417" height="1903" /></p> <h2>Was sind induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC)?</h2> <p>Pluripotente Stammzellen sind Zellen, die in der Lage sind, sich unbegrenzt selbst zu erneuern und zu Zellen aller drei Keimblätter der Embryonalentwicklung (Endoderm, Ektoderm und Mesoderm) auszureifen (Abb. 1). Sie können daher in jede Zellart unseres Körpers differenzieren und somit theoretisch alle mehr als 200 unterschiedlichen Zelltypen ersetzen. Der Einsatz pluripotenter Stammzellen ist daher sehr vielversprechend für die Entdeckung neuer Therapeutika und die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte in der regenerativen Medizin (Kimbrel & Lanza 2015).<br /> Es gibt zwei Arten von pluripotenten Stammzellen: embryonale Stammzellen (ESC) und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC, Abb. 2). Embryonale Stammzellen wurden 1998 zum ersten Mal erfolgreich von der Gruppe um James Thomson aus der inneren Zellmasse von menschlichen Embryonen isoliert (Thomson et al 1998). Die Verwendung dieser Zellen ist jedoch ethisch sehr umstritten. iPSC hingegen werden einfach aus somatischen Zellen hergestellt (z.B. aus Haut oder Blut, Abb. 1). Durch Zugabe eines Cocktails bestehend aus verschiedenen induzierenden Faktoren kann deren genetisches Programm künstlich auf den Zustand der Pluripotenz zurückgesetzt werden. Zum ersten Mal wurde die Herstellung von iPSC aus der Maus von Kazutoshi Takahashi und Shinya Yamanaka 2006 beschrieben (Takahashi & Yamanaka 2006). Nur ein Jahr später konnte dieselbe Arbeitsgruppe diese Methode ebenfalls auf humanen Zellen effektiv anwenden (Takahashi et al 2007). Für ihre Entdeckung, reife zu pluripotenten Zellen reprogrammieren zu können, erhielten im Jahr 2012 Shinya Yamanaka und Sir John Gurdon den Nobelpreis (https://www.nobelprize. org/nobel_prizes/medicine/laureates/ 2012/). James Thomson, der nur einen Monat nach Shinya Yamanaka die Reprogrammierung mithilfe eines anderen Cocktails publiziert hatte, ging dabei leer aus (Yu et al 2007). Beide Teams verwendeten eine Kombination bestimmter Transkriptionsfaktoren (notwendig zum Ablesen wichtiger Erbinformationen), die sich für die Induktion der Pluripotenz als ausreichend erwiesen haben: Oct3/4, Sox, Klf4 und c-Myc (oder alternativ Lin28/ Nanog) (Abb. 1).<br /> Diese Errungenschaft ermöglicht es, körpereigene (autologe) Zellen von Patienten therapeutisch herzustellen, ohne eine Abstoßungsreaktion fürchten zu müssen. Dies stellt neben der Tatsache, dass für die Generierung dieser Zellen kein embryonales Gewebe zerstört werden muss, einen entscheidenden Vorteil der Verwendung von iPSC gegenüber ESC dar.<br /> Nach vielen Jahren der Forschung an pluripotenten Stammzellen mit Rückschlägen durch potenzielle Tumorbildung und ineffizienten Differenzierungsmethoden gibt es nun bereits zahlreiche präklinische Studien, die die Anwendbarkeit pluripotenter Stammzellen vorbereiten. Hauptaugenmerk liegt dabei auf Erkrankungen der Augen, Herzversagen, Typ-IDiabetes und Querschnittlähmung (Kimbrel & Lanza 2015). Derzeit gibt es weltweit 57 klinische Studien, die den möglichen Einsatz von iPSC oder aus iPSC differenzierten Zellen für die Therapie testen (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?ter m=induced+pluripotent+stem+cells&Se arch=Search, Stand 27.01.2017). Jeweils eine Studie mit iPSC-abstammenden autologen Retinazellen (http://www.riken.jp/ en/pr/topics/2014/20140912_1/) und eine Studie mit ESC bei Herzinsuffizienz (www.clinicaltrials.gov Id: NCT02097500) werden derzeit durchgeführt.<br /> Außerdem ermöglicht die iPSC-Technologie die Entwicklung einer breiten Palette von Erkrankungsmodellen, die auch maßgeblich die Entdeckung neuer Medikamente erleichtert (Abb. 1) (Kimbrel & Lanza 2015).</p> <h2>Beispiel: Gentherapie bei Epidermolysis bullosa</h2> <p>Erste vielversprechende Erfolge der Zelltherapie sind auf dem Gebiet der „Schmetterlingskrankheit“ Epidermolysis bullosa (EB) zu verzeichnen. Dieser folgenschweren, derzeit noch nicht heilbaren Hauterkrankung liegt ein angeborener Gendefekt (Mutation) zugrunde. Schon bei geringster Belastung der Haut leiden Patienten an großflächigen Blasen und Wunden. Eine mögliche Zelltherapie stellt der Einsatz epidermaler Stammzellen dar, die nach Entnahme vom Patienten einer Genkorrektur unterzogen werden. So entstehen aus „gesunden“ Stammzellen im Labor künstliche Hauttransplantate, die auf die wunden Stellen aufgebracht werden können (Murauer, Koller, Pellegrini, De Luca & Bauer 2015).<br /> Ein anderer Therapieansatz bedient sich der Reprogrammierung von Patientenzellen zu iPSC mit nachfolgender Gentherapie (Abb. 1). Solche genkorrigierten iPSC stellen durch die Möglichkeit der Expansion eine konstante und unlimitierte patientenspezifische Zellquelle dar. Nach Differenzierung von iPSC zu Keratinozyten könnten diese dann den Patienten transplantiert werden.<br /> Eine besonders schwere Form der EB ist die sogenannte RDEB (rezessive dystrophische Epidermolysis bullosa). In diesem Fall können Keratinozyten der Patienten spontan revertieren und so gesunde Hautstellen bilden. Nutzt man diese Keratinozyten zur Reprogrammierung, kann man ohne Genkorrektur die gewonnenen iPSC zu funktionellen patientenspezifischen Keratinozyten ausreifen (Sebastiano et al 2014; Tolar et al 2014; Umegaki-Arao et al 2014). Nehmen wir die bisherige Geschwindigkeit der weltweiten Entwicklung der iPSC-Technologie seit 2006 zur Grundlage, dann ist schon bald mit weiteren klinischen Studien zu rechnen.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p>• Allan DS, Strunk D: Regenerative therapy using bloodderived stem cells. New York: Humana Press, 2012 • Bianco P, Cao X, Frenette PS, Mao JJ et al: The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine. Nat Med 2013; 19(1): 35-42. doi: 10.1038/nm.3028 • Caplan AI: All MSCs are pericytes? Cell Stem Cell 2008; 3(3): 229-230. doi: 10.1016/j. stem.2008.08.008 • Castro-Manrreza ME, Montesinos JJ: Immunoregulation by mesenchymal stem cells: biological aspects and clinical applications. J Immunol Res 2015; 2015: 394917. doi: 10.1155/2015/394917 • Crisan M, Yap S, Casteilla L et al: A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. Cell Stem Cell 2008; 3(3): 301-313. doi: 10.1016/j.stem.2008.07.003 • Gratwohl A, Pasquini MC, Aljurf M et al: One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol 2015; 2(3): e91- 100. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00028-9 • Hoogduijn MJ: Are mesenchymal stromal cells immune cells? Arthritis Res Ther 2015; 17: 88. doi: 10.1186/s13075-015- 0596-3 • Hsu YC, Fuchs E: A family business: stem cell progeny join the niche to regulate homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13(2): 103-114. doi: 10.1038/ nrm3272 • Ketterl N, Brachtl G, Schuh C et al: A robust potency assay highlights significant donor variation of human mesenchymal stem/progenitor cell immune modulatory capacity and extended radio-resistance. Stem Cell Res Ther 2015; 6: 236. doi: 10.1186/s13287-015- 0233-8 • Kimbrel EA, Lanza R: Current status of pluripotent stem cells: moving the first therapies to the clinic. Nat Rev Drug Discov 2015; 14(10): 681-692. doi: 10.1038/nrd4738 • Murauer EM, Koller U, Pellegrini G et al: Advances in gene/cell therapy in epidermolysis bullosa. Keio J Med 2015; 64(2): 21-25. doi: 10.2302/ kjm.2014-0013-RE • Rennert RC, Sorkin M, Garg RK, Gurtner GC: Stem cell recruitment after injury: lessons for regenerative medicine. Regen Med 2012; 7(6): 833- 850. doi: 10.2217/rme.12.82 • Sebastiano V, Zhen HH, Haddad B et al: Human COL7A1-corrected induced pluripotent stem cells for the treatment of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Sci Transl Med 2014; 6(264), 264ra163. doi: 10.1126/scitranslmed.3009540 • Strunk D: Endothelial progenitor cells: quod erat demonstrandum? Curr Pharm Des 2011; 17(30): 3245-3251 • Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M et al: Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007; 131(5): 861-872. doi: 10.1016/j.cell.2007.11.019 • Takahashi K, Yamanaka S: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126(4): 663-676. doi: 10.1016/j.cell. 2006.07.024 • Thomas ED, Lochte HL Jr., Lu WC, Ferrebee JW: Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957; 257(11): 491-496. doi: 10.1056/NEJM195709122571102 • Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS: Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 1998; 282(5391): 1145-1147 • Tolar J, McGrath JA, Xia L: Patient-specific naturally genereverted induced pluripotent stem cells in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 2014; 134(5): 1246-1254. doi: 10.1038/jid.2013.523 • Umegaki-Arao N, Pasmooij AM, Itoh M: Induced pluripotent stem cells from human revertant keratinocytes for the treatment of epidermolysis bullosa. Sci Transl Med 2014; 6(264), 264ra164. doi: 10.1126/scitranslmed. 3009342 • Wilson A, Trumpp A: Bone-marrow haematopoietic- stem-cell niches. Nat Rev Immunol 2006; 6(2): 93-106. doi: 10.1038/nri1779 • Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K et al: Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 2007; 318(5858): 1917-1920. doi: 10.1126/science. 1151526</p>
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