CED und Schwangerschaft

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) werden in der Regel bei jungen Menschen im fortpflanzungsfähigen Alter diagnostiziert. Deshalb sind die Themen Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit für diese Patienten von besonderer Bedeutung.

Die Inzidenz der CED, zu denen u. a. der Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU) zählen, hat sich seit Mitte des 20. Jahrhunderts vervierfacht.¹ Schätzungen zufolge leidet in der Schweiz heute etwa eine von 200 Personen unter einer CED.² Diese Entwicklung scheint mit der Verwestlichung der Ernährung und der Umweltbedingungen zusammenzuhängen, die sich auf das Darmmikrobiom auswirkt und so bei genetisch prädisponierten Personen das CED-Risiko erhöht. Die Diagnose CED erhalten in der Regel junge Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter: 25% der Betroffenen werden erst nach ihrer Diagnose zum ersten Mal Mutter oder Vater.³

Heute ist es dank der Fortschritte in der CED-Therapie in den meisten Fällen möglich, einen Kinderwunsch zu erfüllen. Dennoch ist es wichtig zu wissen, welche Empfehlungen den Patientinnen vor, während und nach der Schwangerschaft gegeben werden sollten, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Die Versorgung sollte multidisziplinär erfolgen und Fachärzte wie Hausärzte gleichermassen einbeziehen. Eine gute Kommunikation zwischen den Beteiligten ist entscheidend, um widersprüchliche Empfehlungen zu vermeiden, die bei den Patientinnen Ängste auslösen können.

In den vergangenen Jahren sind in der Literatur wichtige Erkenntnisse im Hinblick auf die CED-Therapie während der Schwangerschaft veröffentlicht worden. Dieser Artikel fasst die wichtigsten Punkte im Zusammenhang mit der CED-Therapie während der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase zusammen.

CED und Fertilität

CED-Patientinnen haben im Schnitt weniger Kinder als die Allgemeinbevölkerung. Zum Teil ist dies durch die bewusste Entscheidung gegen ein Kind zu erklären – 17% der Frauen mit CED, aber nur 6% in der Allgemeinbevölkerung entscheiden sich gegen ein Kind –, die auf oftmals unbegründete Ängste zurückzuführen ist.⁴

In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass Frauen und Männer, die an einer inaktiven CED leiden und noch nicht operativ behandelt werden mussten, ähnliche Fertilitätsraten aufweisen wie die Allgemeinbevölkerung.⁵

Eine aktive Erkrankung und/oder eine vorausgegangene operative Therapie sind jedoch über verschiedene Mechanismen mit einem erhöhten Risiko für Unfruchtbarkeit verbunden. Bei der Frau kann sich die Entzündung auf Eierstöcke und Eileiter ausdehnen und auch eine sekundäre Amenorrhö oder sexuelle Dysfunktion zur Folge haben. Eine vorausgegangene Operation wiederum kann zur Bildung von Adhäsionen führen.⁶ Bestimmte Medikamente wie Sulfasalazin, das eine Oligospermie verursacht, oder Methotrexat, das eine Azoospermie zur Folge hat, setzen die Fertilität beim Mann herab.^7,8 Bei diesen Patienten ist vor der Konzeption somit eine fundierte Beratung erforderlich, damit fertilitätseinschränkende Medikamente abgesetzt werden, die Krankheitskontrolle jedoch aufrechterhalten bleibt.

Einfluss der Schwangerschaft auf die Entwicklung der CED

Die Schwangerschaft führt bei der Mutter zu einer Unterdrückung des Immunsystems. IL-17, ein proinflammatorisches Zytokin, das für die Entzündung und die Symptome der Erkrankung verantwortlich ist, wird durch IFN-γ gehemmt, das während der Schwangerschaft in grosser Menge ausgeschüttet wird. Die Schwangerschaft stellt für die Patientinnen somit eher eine Ruhephase dar, insbesondere für Patientinnen mit MC.

Das Rezidivrisiko während der Schwangerschaft hängt wesentlich von der Krankheitskontrolle vor der Konzeption ab. Wenn die Erkrankung inaktiv ist, liegt das Rezidivrisiko bei etwa 30%, was etwa dem Risiko nichtschwangerer CED-Patientinnen entspricht.⁹ Wenn die Erkrankung jedoch aktiv ist, besteht die Entzündungsaktivität bei bis zu zwei Dritteln der Patientinnen auch in der Schwangerschaft fort.¹⁰

Einfluss der CED auf Schwangerschaft und Fötus

Abgesehen von einem zweimal höheren Risiko für ein geringes Geburtsgewicht sind bei Neugeborenen von CED-Patientinnen mit inaktiver Erkrankung nicht mehr unerwünschte Ereignisse zu beobachten als bei Neugeborenen von Müttern ohne CED.¹¹ Eine aktive Entzündung ist jedoch mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Fehlgeburt, Frühgeburtlichkeit, geringes Geburtsgewicht, Sectio, intensivmedizinische Behandlung des Neugeborenen und niedrigen APGAR-Score verbunden.^12,13 Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse hängt auch vom Grad der Krankheitsaktivität und dem Zeitpunkt ihres Auftretens während der Schwangerschaft ab. Dies verdeutlicht noch einmal, wie wichtig die Krankheitskontrolle vor der Konzeption für die Gesundheit von Mutter und Kind ist.

Überwachung der Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft

Um optimale Therapieentscheidungen treffen und die Patientin in Remission halten zu können, ist eine engmaschige Kontrolle unerlässlich. Das Auftreten eines eventuellen Schubs während der Schwangerschaft muss möglichst frühzeitig erkannt werden, um diesen rasch behandeln zu können.

Die Diagnostik eines CED-Schubs bei einer Schwangeren kann sich jedoch als schwierig erweisen, da bestimmte biologische Parameter während der Schwangerschaft physiologisch verändert sind. Dies gilt insbesondere für Hämoglobin und Albumin, deren Konzentration aufgrund der Verdünnung des Blutes vermindert ist. CRP und fäkales Calprotectin (FC) sind hilfreiche nichtinvasive Marker, die relativ gut mit der Krankheitsaktivität korrelieren. Sie scheinen in allen Phasen der Schwangerschaft zuverlässig anwendbar zu sein, auch wenn das FC in der Schwangerschaft geringeren Veränderungen unterliegt als das CRP.¹⁴

Zudem ist es in der Schwangerschaft durchaus möglich, eine Endoskopie durchzuführen. Kontraindiziert ist eine solche Untersuchung nur im Fall von Schwangerschaftskomplikationen wie Plazentalösung, Blasensprung oder Eklampsie. Die untersuchende Person sollte jedoch Erfahrung in der Endoskopie haben, um die Untersuchungsdauer möglichst kurz zu halten. Zudem ist es aufgrund der Organogenese ratsam, das erste Trimester zu meiden. Eine Sigmoidoskopie ohne Sedierung kann allerdings in jedem Schwangerschaftsdrittel durchgeführt werden.

Die sichersten bildgebenden Verfahren sind nach wie vor die Sonografie und die Magnetresonanztomografie ohne Kontrastmittel. Gadolinium ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine Daten zur Sicherheit vorliegen.

Medikamentöse CED-Therapien während der Schwangerschaft

Es gibt keine kurative Therapie für CED. Mit den aktuell verfügbaren Medikamenten lässt sich bei den meisten Patienten jedoch eine dauerhafte Krankheitskontrolle erreichen. Zu den CED-Basistherapeutika zählen vor allem entzündungshemmende Medikamente mit dem Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), die nur bei nicht schwer ausgeprägter CU eingesetzt werden. Bei höherer MC- oder CU-Aktivität sind immunmodulierende Substanzen wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat (MTX), Tofacitinib oder auch Immunsuppressiva – sogenannte Biologika – bestehend aus synthetisch hergestellten monoklonalen Antikörpern erforderlich. Am häufigsten angewendet werden Anti-TNF-α-Antikörper, die spezifisch das für die Entzündung wichtige TNF-α blockieren, Ustekinumab, das die zwei Schlüsselzytokine IL-12 und IL-23 hemmt, sowie Vedolizumab, ein monoklonaler Antikörper, der ein Integrin blockiert, das spezifisch die Einwanderung von T-Lymphozyten in den Verdauungstrakt ermöglicht.

Die Daten, die bisher zur Sicherheit dieser Medikamente in der Schwangerschaft veröffentlicht wurden, sind umfangreich und ermutigend (Tab. 1). Manche Frauen fürchten jedoch Auswirkungen ihrer Therapie auf ihr ungeborenes Kind und möchten diese während der Schwangerschaft unterbrechen, da sie Angst vor möglichen Risiken für den Fötus und den damit verbundenen negativen Auswirkungen haben.^15,16 Im Jahr 2021 wurden die Ergebnisse der grossen prospektiven Studie PIANO (Pregnancy and Inflammatory Bowel Disease in Neonatal Outcomes) aus den USA veröffentlicht.¹⁷ PIANO ist ein US-amerikanisches Register, das 1490 Frauen mit CED umfasst, die zwischen 2007 und 2020 schwanger waren: 379 Frauen nahmen kein Thiopurin oder Biologikum, 242 ein Thiopurin, 642 ein Biologikum und 227 eine Kombination aus Thiopurin und einem Biologikum ein. Bei den insgesamt 1431 Kindern, die aus diesen Schwangerschaften hervorgingen, zeigte sich kein signifikant häufigeres Auftreten von unerwünschten Ereignissen wie etwa einer Fehlbildung, einem Spontanabort, einer Frühgeburtlichkeit, einem geringen Geburtsgewicht oder einer Infektion im Laufe des ersten Lebensjahres. Die Studie bestätigte somit die Unbedenklichkeit der grossen Mehrheit der CED-Therapien während der Schwangerschaft. Die jüngsten Studien deuten darauf hin, dass sich durch das Absetzen von Biologika während der Schwangerschaft das Schubrisiko erhöht.^17–19 Zudem wird inzwischen empfohlen, entsprechende Therapien über die gesamte Dauer der Schwangerschaft hinweg fortzusetzen, um Komplikationen infolge eines Wiederaufflammens der Entzündung nach Beendigung der Behandlung zu vermeiden. Eine Beendigung im 3. Trimester kann jedoch im Einzelfall bei Frauen mit CED in Betracht gezogen werden, die sich seit mehreren Jahren in tiefer Remission befinden und ihre Therapie zum Ende der Schwangerschaft beenden möchten.

Mit Blick auf die CED-Therapie in der Schwangerschaft sind je nach Arzneimittelklasse jedoch einige wichtige Punkte zu beachten:

• Attacken im Rahmen von Schüben werden in der Regel mit einer kurzzeitigen Gabe von Kortikoiden behandelt. Kortikosteroide können in jedem Trimester angewendet werden, eine längere Exposition ist jedoch nicht zu empfehlen, vor allem um einen Schwangerschaftsdiabetes bei der Mutter zu vermeiden.

• Es wird empfohlen, eine Dosis von 2–3g 5-ASA pro Tag nicht zu überschreiten. Sulfasalazin hemmt die Resorption und Metabolisierung von Folsäure. Um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu senken, ist vor der Konzeption und während der Schwangerschaft die Einnahme von 2mg Folsäure pro Tag erforderlich.

• Thiopurine und Biologika können während der gesamten Schwangerschaft gefahrlos ohne Dosisanpassung angewendet werden.

• MTX allerdings ist teratogen und mutagen. Während der Konzeption und Schwangerschaft ist seine Anwendung deshalb kontraindiziert. Bei Einnahme von Methotrexat muss sowohl beim Mann als auch bei der Frau stets auf eine wirksame Empfängnisverhütung geachtet werden. Im ersten Trimester verursacht seine Anwendung verschiedene angeborene Fehlbildungen, während eine spätere Exposition im 2. und 3. Trimester zu fetaler Toxizität und Mortalität führt.

Art der Entbindung

Frauen mit CED entbinden doppelt so häufig per Kaiserschnitt wie die Allgemeinbevölkerung.²⁰ In den meisten Fällen wird eine Sectio aufgrund unbegründeter Befürchtungen aufseiten der Schwangeren oder des Behandlungsteams gefordert oder angeboten. Zwingend erforderlich ist ein geplanter Kaiserschnitt nur bei aktiver perianaler oder rektaler Erkrankung und bei Bestehen einer offenen rektovaginalen Fistel zum Zeitpunkt der Entbindung.²⁰ Ein Zustand nach totaler Koloproktektomie mit ileoanaler Anastomose ist eine relative Kontraindikation für eine vaginale Geburt. In den übrigen Fällen ist eine vaginale Geburt möglich.

Postpartale Phase und Stillzeit

Das Risiko für ein Krankheitsrezidiv ist in der postpartalen Phase erhöht, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass in den vergangenen Jahren eine Unterbrechung der Therapie während der Schwangerschaft empfohlen wurde.²¹ Wenn keine infektiösen Komplikationen auftreten, können Biologika 24 Stunden nach vaginaler Geburt und 48 Stunden nach Sectio wieder angewendet werden.²² Eine MTX-Therapie kann postpartal nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Mutter nicht stillt.

Viele Frauen mit CED haben Angst, ihr Kind zu stillen. Die meisten CED-Medikamente können während der Stillzeit jedoch ohne Einschränkungen angewendet werden, da sie in der Muttermilch entweder nicht oder nur in so geringen Konzentrationen nachweisbar sind, dass eine Schädigung des gestillten Kindes nicht zu erwarten ist. Es kann also eine Empfehlung für das Stillen ausgesprochen werden, das für Patientinnen mit CED nachweislich von grossem Nutzen ist.²³

Manche Experten empfehlen, 3–4 Stunden nach Einnahme von Thiopurinen und Kortikoiden auf das Stillen zu verzichten, um die an das Kind abgegebene Wirkstoffmenge zu begrenzen. Dies ist jedoch nicht zwingend notwendig. Im Fall einer Behandlung mit Ciclosporin, Thalidomid, Methotrexat oder Tofacitinib ist das Stillen jedoch kontraindiziert. Ciprofloxacin und Metronidazol sollten ebenfalls gemieden werden.

Beratung vor der Konzeption

Inzwischen ist erwiesen, dass Beratungsgespräche vor der Konzeption mit den verschiedenen Gesundheitsdienstleistern und ein koordinierter multidisziplinärer Ansatz zur Vermeidung widersprüchlicher Empfehlungen dazu beitragen, Ängste bei CED-Patientinnen abzubauen. Eine Beratung vor der Konzeption ist zudem auch mit einer besseren Therapieadhärenz und Krankheitskontrolle assoziiert.²³ Die dabei zu vermittelnden Informationen sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Einfluss der CED auf das Kind

Wenn ein Elternteil an einer CED leidet, besteht in der Praxis nur ein geringes Risiko, diese zu vererben: Bei der CU liegt es bei 0,5–1% und beim MC bei 2–3%. Wenn beide Elternteile erkrankt sind, kann es bis zu 30% betragen.²³ Bei Kindern von Müttern, die bis zur Geburt mit Biologika behandelt werden, ist das Infektionsrisiko im ersten Lebensjahr nicht erhöht. Dennoch sind sie bis zum Alter von sechs Monaten als immunsupprimiert zu betrachten, weshalb keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden dürfen.

Die neuesten Daten bestätigen, dass CED-Therapien keine negativen Auswirkungen auf die kindliche Entwicklung haben. Es wurden jedoch intrauterine Auswirkungen der Entzündung auf das sich entwickelnde Gehirn in Form eines negativen Einflusses auf die Neurogenese im Hippocampus und die neuronale Zytoarchitektur beschrieben. Dies unterstreicht noch einmal, wie wichtig eine gute Krankheitskontrolle während der Schwangerschaft ist.¹⁷

Fazit

Der Grundstein der Versorgung von Schwangeren mit CED ist die Erreichung einer Remission vor der Konzeption sowie über die gesamte Dauer der Schwangerschaft. Dadurch lassen sich die Risiken für die Mutter und das Neugeborene reduzieren. Zu diesem Zweck sollte der Grossteil der Patientinnen ihre Basistherapie während der Schwangerschaft und anschliessend auch während der Stillzeit fortführen. Das Sicherheitsprofil der allermeisten bei CED angewendeten Medikamente wird aktuell als günstig eingestuft, da der Nutzen der Behandlung die mit dem Absetzen verbundenen Risiken deutlich übersteigt. In jedem Fall erfordert die Versorgung schwangerer CED-Patientinnen einen multidisziplinären Ansatz, um einen gemeinsamen Therapieplan erstellen und so Ängste bei den Patientinnen abbauen und die Therapieadhärenz und Krankheitskontrolle verbessern zu können.

Literatur: