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State of the Art: Eisentherapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
<p class="article-intro">Eine Anämie findet sich häufig bei Patienten mit chronisch-entzünd-lichen Darmerkrankungen (CED). Meistens handelt es sich um eine Kombination von Eisen- und Entzündungsanämie.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bei CED-Patienten mit Entzündungsanämie und Serumferritinwerten unter 30μg/l: absoluter Eisenmangel; orale Eisentherapie ist erwiesenermassen wirksam und sollte tief dosiert erfolgen; intravenöse Eisentherapie bei nicht adäquatem Hb-Anstieg unter oraler Eisentherapie, bei tiefen Hb-Werten mit schnell erwünschtem Hb-Anstieg und ausgeprägter intestinaler Entzündungssituation.</li> <li>Serumferritinwerte 30–100μg/l: Detektieren eines gleichzeitigen Eisenmangels bei Entzündungsanämie schwierig; bei TfR-F-Index über 1,5 ist ebenfalls von fehlenden Eisendepots auszugehen; bei Werten unter 1,5, aber Hinweisen auf eine eisendefizitäre Erythropoese kann eine empirische Therapie mit parenteralem Eisen versucht werden.</li> <li>Serumferritinwerte über 100μg/l: kein Eisen verabreichen; aktuell liegen keine evidenzbasierten Daten vor, die eine Erythropoetingabe bei CED und Entzündungsanämie generell rechtfertigen; optimale antiinflammatorische Therapie der CED vorrangig.</li> <li>Beim Vorliegen einer Anämie sollten Vitamin-B12- und Folsäuremangel ausgeschlossen und auch an Hämolyse oder suppressive medikamentöse Wirkung auf die erythroiden Vorläuferzellen gedacht werden.</li> </ul> </div> <p>Ursächlich steht in diesem Zusammenhang die Entzündung im Vordergrund: Infolge der chronisch bedingten Freisetzung von Zytokinen kommt es zu einer Umverteilung des Eisens aus der Zirkulation in die Eisenspeicher der Zellen des retikuloendothelialen Systems. Daneben stimuliert Interleukin 6 die Bildung des eisenregulierenden Hormons Hepcidin, was zu einer verminderten enteralen Eisenresorption und Rückführung von Eisen aus den Makrophagen in die Blutzirkulation bewirkt. Daneben hemmen die Zytokine die Proliferation und Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen und führen zu einer Reduktion der Bildung und Wirkung des hämatopoetischen Hormons Erythropoetin (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s20.jpg" alt="" width="706" height="786" />Die chronische Entzündungsanämie (EA) spiegelt sich laborchemisch in erythrozytärer Hypo- bis Normochromasie, erniedrigter Transferrinsättigung und erhöhten Entzündungszeichen wider. Die Anämie ist hyporegenerativ mit tiefer oder inadäquat normaler Retikulozytenzahl. Die diagnostische Beurteilung eines Eisenmangels bei gleichzeitiger EA ist schwierig, da das Serumferritin als Akutphasenprotein bei Entzündungen erhöht sein kann. Daneben kann das Serumferritin auch bei Hepatopathien oder Hämolysen erhöht sein und spiegelt dann nicht adäquat die Eisenspeicher wider. Im Folgenden wird anhand der üblichen im Blut bestimmbaren Eisenparameter beschrieben, wie ein absoluter Eisenmangel in der EA abgeschätzt und therapiert werden kann.</p> <h2>Entzündungsanämie</h2> <h2>Identifikation eines absoluten Eisenmangels</h2> <p>Serumferritin<br />Der zuverlässigste Parameter in der Diagnostik des Eisenmangels ist üblicherweise das Serumferritin, welches die Eisenspeicher widerspiegelt. Bei einem Serumferritinwert unter 30μg/l und gleichzeitiger EA ist von einem absoluten Eisenmangel auszugehen. Bei einem Serumferritinwert über 100μg/l ist ein absoluter Eisenmangel wenig wahrscheinlich.<sup>1</sup> Schwieriger wird die Differenzierung, ob wirklich ein Eisenmangel besteht, bei Serumferritinwerten zwischen 30 und 100μg/l. In dieser diagnostischen Unsicherheit, ob tatsächlich ein absoluter Eisenmangel vorliegt, können andere Parameter wie die Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors (TfR) weiterhelfen. Da der lösliche TfR wenig durch inflammatorische Zustände beeinflusst wird, eignet sich die Bestimmung dieses Parameters bei Patienten mit EA. Transferrinrezeptoren sind zellständige Rezeptoren, die eisenbeladenes Transferrin aufnehmen können. Diese Rezeptoren befinden sich in hohem Masse auf den roten Vorläuferzellen. In Situationen von absolutem Eisenmangel kommt es zu einer Aufregulierung dieser Rezeptoren an der Oberfläche. Ein Teil der Rezeptoren wird abgespalten, deren gemessene Konzentration im Blut ist proportional zur eigentlichen Rezeptorendichte (daraus resultieren hohe Werte bei absolutem Eisenmangel). Zu bedenken ist aber, dass Krankheiten mit gesteigerter Erythropoese (z.B. Polycythaemia vera, hämolytische Anämien) ebenfalls mit erhöhten Werten einhergehen. Bei Entzündungsanämien ohne Eisenmangel oder bei hypoproliferativen Anämien, wie z.B. der renalen Anämie, finden sich tiefere Werte. Punnonen et al untersuchten Knochenmarkbiopsien von 129 Patienten mit Anämie. Dabei zeigt der Quotient von löslichem Transferrinrezeptor (mg/l)/log Serumferritin (µg/l) (= TfR-F-Index) bei einem Wert von 1,5 eine Sensitivität und Spezifität von 98 % resp. 100 % , um eine reine EA von Anämien mit zusätzlichem Eisenmangel zu unterscheiden (im Vergleich: ein Serumferritinwert von 41μg/l zeigt eine Sensitivität und Spezifität von 91 % resp. 98 % ).<sup>2</sup></p> <h2>Identifikation einer ungenügenden Eisenversorgung der Erythropoese</h2> <p>Transferrinsättigung<br />Die Transferrinsättigung ist typischerweise sowohl bei einer EA mit als auch einer ohne gleichzeitigen Eisenmangel erniedrigt. Ein Wert unter 16 % spricht für eine mangelnde Eisenversorgung im Knochenmark.<sup>3, 4</sup> Normale oder gar erhöhte Transferrinwerte sprechen eher für das Vorliegen eines absoluten Eisenmangels, wogegen bei einer chronischen EA eher normale bis leicht reduzierte Transferrinwerte vorliegen (Sättigung aber auch tief). Zu beachten ist, dass die Bestimmung der Transferrinsättigung innerhalb eines Tages substanziell variieren kann, ebenso auch von Tag zu Tag.<sup>5</sup><br />Erythrozytenindices<br />Ein MCV unter 80fl kann, wie oben erwähnt, schon recht spezifisch auf eine reduzierte Eisenversorgung der Erythropoese hinweisen. Da aber das MCV einen Mittelwert über die ganze Erythrozytenpopulation mit einer Überlebenszeit von 120 Tagen repräsentiert, können Veränderungen erst verzögert erkannt werden. Ein deutlich erniedrigtes MCV findet sich primär bei Thalassämien. Im Vergleich dazu spricht eine deutliche erythrozytäre Hypochromasie stark für einen Eisenmangel. Um eine ungenügende Eisenversorgung der Blutbildung im Knochenmark früher zu erkennen, können der Prozentsatz an hypochromen Erythrozyten (= % hypochrome EC) oder der Hämoglobingehalt der Retikulozyten (CHr) verwendet werden. Als hypochrome Erythrozyten gelten solche, deren Hämoglobinkonzentration unter 28g/dl liegt. Normalerweise beträgt der Anteil hypochromer Erythrozyten unter 2,5 % im Blut. Liegt eine Anämie vor, kann man bei einem Anteil von 10 % von einer eisendefizitären Blutbildung ausgehen.<sup>7</sup> Ebenfalls verwendet werden kann der CHr. Ein Wert unter 28pg weist auf eine eisendefizitäre Erythropoese.<sup>8</sup></p> <h2>Beurteilung des Eisenhaushaltes</h2> <p>Abbildung 1 (adaptiert nach Referenz 1) zeigt, wie ein möglicher Eisenmangel bei einer Entzündungsanämie beurteilt werden kann. Bei einem Serumferritin unter 30μg/l kann man von einem absoluten Eisenmangel ausgehen. Bei Serumferritinwerten über 100μg/l kann von genügend gespeichertem Eisen im Körper ausgegangen werden und dementsprechend sollte keine Eisentherapie erfolgen. Bei Serumferritinwerten zwischen 30 und 100μg/l und gleichzeitiger Anämie empfehle ich, den TfR-F-Index zu bestimmen. Ein TfR-F-Index über 1,5 weist mit guter Sensitivität und Spezifität auf tatsächlich leere Eisenspeicher hin (Limitatio der Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors vgl. oben). Sollte der TfR-F-Index normal sein, bestehen aber gleichzeitig veränderte Erythrozytenindices, die auf eine unzureichende Eisenversorgung der Erythropoese hinweisen (vgl. oben), ist von einem funktionellen Eisenmangel auszugehen. Ein funktioneller Eisenmangel bedeutet, dass an sich genügend Eisen im Körper (Makrophagen) vorhanden ist, das Eisen aber aufgrund der Entzündung nicht in genügendem Ausmass für die Erythropoese zur Verfügung steht. Bei Serumferritinwerten unter 100μg/l und Hinweisen auf eine eisendefizitäre Erythropoese kann eine Therapie mit Eisen bei Patienten mit CED versucht werden (vgl. unten).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s21.jpg" alt="" width="1418" height="1106" /></p> <h2>Therapie bei Serumferritin <30μg/l</h2> <p>Eine Eisentherapie sollte bei Patienten mit absolutem Eisenmangel durchgeführt werden. Es stellt sich dabei die Frage, ob eine orale oder intravenöse Therapie bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung durchgeführt werden soll. Mehrere randomisierte Studien belegen, dass die orale Eisentherapie hinsichtlich Hb-Korrektur der intravenösen Therapie ebenbürtig ist.<sup>8, 9</sup> Nachteile der oralen Therapie sind die langsamere Korrektur und die gastrointestinalen Nebenwirkungen. In einer kürzlich publizierten Studie konnten wir zeigen, dass die tief dosierte Eisentherapie (30mg morgens und abends) mit dreiwertigem Eisenmaltol bei Patienten mit CED zu einer schnellen Hb-Erholung führt, hinsichtlich Nebenwirkungen vergleichbar mit Placebo.<sup>10, 11</sup> Ob diese günstigen Wirkungen dem neuen Eisenpräparat oder einfach der niedrig dosierten Eisentherapie zuzuschreiben sind, bleibt offen. Bei der oralen Eisentherapie bestehen berechtigte Sorgen hinsichtlich lokaler intestinaler Reaktionen und möglicher Schäden. In Mausmodellen mit CED konnten Exazerbationen der Inflammation beobachtet werden,<sup>12, 13</sup> ebenso kann es zu einer Störung der intestinalen mikrobiellen Homöostase kommen.<sup>14</sup> In einer Studie aus Kenia führte Eisensupplementation bei Säuglingen im Vergleich zu Placebo zu einer intestinalen Mikrobiomveränderung, erhöhtem Calprotectinwert und erhöhter Durchfallinzidenz.<sup>15</sup> Anzumerken ist jedoch, dass in den «klinischen» Studien die orale Eisentherapie bei Patienten mit CED meist zu einer Verminderung der Krankheitsaktivität geführt hat.<sup>8, 9</sup> Eine orale Eisentherapie ist auch bei gleichzeitigem Entzündungszustand möglich und effektiv. Bei einem absoluten Eisenmangel bestehen tiefe Hepcidinwerte, somit ist eine enterale Eisenresorption in der Situation durchaus möglich.<sup>16</sup> Allenfalls wird künftig eine etwaige Hepcidinbestimmung in der Entscheidungsfindung, wie und wann eine Therapie sinnvoll ist, eine wesentliche Rolle spielen.<br />Initial sollte ein therapeutischer Versuch mit oralem Eisen gestartet werden. Dafür empfehle ich tief dosierte Eisenpräparate (30mg Eisen oder weniger), um intestinale Nebenwirkungen (und etwaige Mikrobiomveränderungen) zu minimieren. Sollte es nach 6 Wochen nicht zu einem merklichen Hb-Anstieg (1g/dl oder mehr) kommen, kann auf eine parenterale Therapie gewechselt werden. Bei bestehender Entzündung ist die i.v. Eisendosis tief zu wählen, maximal 500mg pro Woche. Die zu verabreichende Gesamtdosis ist schwierig abzuschätzen und hängt von der Höhe des initialen Serumferritinwertes, Erythrozytenindices und insbesondere vom Verlauf der Hämoglobinkonzentration unter Substitution ab. Sicherlich darf bei absolutem Eisenmangel von einer kumulativen Dosis bis zu 1000mg ausgegangen werden. Anzumerken ist, dass die Bestimmung des Serumferritins nach Eisengabe innerhalb einer Zeitspanne von mindestens 3 Monaten (nach parenteraler Gabe) nicht zuverlässig ist. Deswegen sollten die Hämoglobinkonzentration nach einem Monat und insbesondere das Ansteigen des Hämoglobingehalts in den Retikulozyten (CHr) schon nach 1–2 Wochen als Verlaufsparameter genommen werden.<sup>1</sup><sup>7</sup></p> <h2>Serumferritinwert von30 bis 100μg/l</h2> <p>Grundsätzlich sollte eine Eisentherapie nur bei einem absoluten Eisenmangel durchgeführt werden. Bei Serumferritinwerten von 30–100μg/l wird man aber auch mit den oben besprochenen Indices nicht mit letzter Sicherheit einen zusätzlich bestehenden absoluten Eisenmangel von einem funktionellen Eisenmangel unterscheiden können. <br />Ein empirischer Eisentherapieversuch scheint mir bei Serumferritinwerten von 30 bis 100μg/l bei einer Entzündungsanämie anhand der oben erwähnten Argumente gerechtfertigt. Schliesslich wird das Ansprechen auf die Eisengabe mit Ansteigen der Hämoglobinkonzentration beweisend für das Vorliegen eines tatsächlich bestandenen Eisenmangels sein. Eine parenterale Therapie sollte einer oralen Therapie in diesen Fällen vorgezogen werden. 100mg Eisen kann dabei intravenös verabreicht werden, 10 Tage später kontrolliert man, ob der Hämoglobingehalt in den Retikulozyten (CHr) angestiegen ist. Ebenso weisen ein Ansteigen der Retikulozyten (nach 2–3 Wochen) sowie der Rückgang des Prozentanteils der hypochromen EC (nach 4–6 Wochen) auf einen Nutzen der Eisentherapie hin. Steigt die Hämoglobinkonzentration im Verlauf nicht weiter an, sollte kein Eisen mehr verabreicht werden.</p> <h2>Serumferritinwerte über 100μg/l, Erythropoetin</h2> <p>Bei Serumferritinwerten oberhalb 100μg/l ist eine Eisentherapie nicht zu empfehlen. Der Einsatz von Erythropoetin in Kombination mit der Eisentherapie ist, anders als bei Patienten mit renaler Anämie, erst wenig untersucht. Studien, welche die Eisengabe mit und ohne Erythropoetingabe verglichen haben, zeigten keinen wesentlichen Zusatznutzen für die Hämoglobinkorrektur.<sup>18, 19</sup> Zurzeit scheint mir die Erythropoetingabe mit den potenziellen Nebenwirkungen, wie z.B. Thrombosen, kardiovaskulären Problemen, und insbesondere hohen Kosten generell nicht gerechtfertigt zu sein. Viel wichtiger scheint mir die optimale antiinflammatorische Therapie der CED selbst, welche per se mit einer Verbesserung der Anämie respektive des funktionellen Eisenmangels einhergehen wird.</p> <h2>Andere Ursachen einer Anämie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen</h2> <p>Neben der chronischen Entzündungsanämie wie eben beschrieben, mit oder ohne absoluten Eisenmangel, sollten andere zur Anämie führende Ursachen bedacht werden (Tab. 2). Entsprechend sind beim Vorliegen einer Anämie zusätzliche minimale laborchemische Untersuchungen empfohlen: Blutbild mit Retikulozyten, Erythrozytenindices, Serumferritin, Transferrinsättigung, Alaninaminotransferase, C-reaktives Protein, Haptoglobin, Vitamin B12 und Folsäure in Erythrozyten. Eine makrozytäre Anämie kann insbesondere auch unter Azathioprin-Therapie auftreten. Eine Autoimmunhämolyse oder eine Knochenmarksuppression kann neben Azathioprin auch durch Sulfasalazin ausgelöst werden. Die Retikulozytenzahl kann insbesondere bei der Differenzierung einer autoimmun bedingten hämolytischen Anämie zur Knochenmark- suppression herangezogen werden. Im ersten Fall ist die Zahl der Retikulozyten erhöht, im zweiten Fall hingegen ver-ringert.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s22.jpg" alt="" width="720" height="540" /></p></p>
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<p>Med 2005; 352(10): 1011-23 <strong>2</strong> Punnonen K et al: Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89(3): 1052-7<br /><strong>3</strong> Bainton DF, Finch CA: The diagnosis of iron deficiency anemia. Am J Med 1964; 37: 62-70 <strong>4</strong> Hillman RS, Henderson PA: Control of marrow production by the level of iron supply. J Clin Invest 1969; 48(3): 454-60 <strong>5</strong> Statland BE, Winkel P: Relationship of day-to-day variation of serum iron concentrations to iron-binding capacity in healthy young women. Am J Clin Pathol 1977; 67(1): 84-90 <strong>6</strong> Macdougall IC: How to get the best out of r-HuEPO. Nephrol Dial Transplant 1995; 10(Suppl 2): 85-91 <strong>7</strong> Mast AE et al: Clinical utility of the reticulocyte hemoglobin content in the diagnosis of iron deficiency. Blood 2002; 99(4): 1489-91 <strong>8</strong> Schröder O et al: Intravenous iron sucrose versus oral iron supplementation for the treatment of iron deficiency anemia in patients with inflammatory bowel disease-- a randomized, controlled, open-label, multicenter study. Am J Gastroenterol 2005; 100(11): 2503-9 <strong>9</strong> Kulnigg S et al: A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gas- troenterol 2008; 103(5): 1182-92 <strong>10</strong> Gasche C et al; AEGIS Study Group: Ferric maltol is effective in correcting iron deficiency anemia in patients with inflammatory bowel dis-ease: results from a phase-3 clinical trial program. Inflamm Bowel Dis 2015; 21(3): 579-88 <strong>11</strong> Schmidt C et al; AEGIS Study Group: Ferric maltol therapy for iron deficiency anaemia in patients with inflammatory bowel dis-ease: long-term extension data from a phase 3 study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44(3): 259-70 <strong>12</strong> Seril DN et al: High-iron diet: foe or feat in ulcerative colitis and ulcerative colitis-associated carcinogenesis. J Clin Gastroenterol 2006; 40(5): 391-7 <strong>13</strong> Oldenburg B et al: Iron supplementation affects the production of pro-inflammatory cytokines in IL-10 deficient mice. Eur J Clin Invest 2000; 30(6): 505-10 <strong>14</strong> Werner T et al: Depletion of luminal iron alters the gut microbiota and prevents Crohn‘s disease-like ileitis. Gut 2011; 60(3): 325-33 <strong>15</strong> Jaeggi T et al: Iron fortification adversely affects the gut microbiome, increases pathogen abundance and induces intestinal inflammation in Kenyan infants. Gut 2015; 64(5): 731-42 <strong>16</strong> Theurl I et al: Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2009; 113(21): 5277-86 <strong>17</strong> Brugnara C et al: Reticulocyte hemoglobin content (CHr): early indicator of iron deficiency and response to therapy. Blood 1994; 83(10): 3100-1 <strong>18</strong> Gasche C et al: Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoietin. Digestion 1999; 60(3): 262-7 <strong>19</strong> Gasché C et al: Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126(10): 782-7</p>
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