Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

Welche Immuntherapie bei welcher Entzündung?

Jatros

Autor:

OÄ Dr. Sigrid Apostol

I. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie und Hepatologie Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien E-Mail: sigrid.apostol@wienkav.at

05.06.2019

Die Versorgung von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und M. Crohn ist ein Thema, das uns bei steigender Inzidenz in den letzten Jahren sowohl im niedergelassenen Bereich als auch im Krankenhaus zunehmend beschäftigt. Die Erstdiagnose wird meist in jüngerem Alter gestellt – bei M. Crohn im Schnitt mit ca. 29 Jahren, bei Colitis ulcerosa mit 39 Jahren – 8,5 % unserer Patienten erkranken sogar vor dem 18. Lebensjahr, und wir betreuen diese Patienten oft über viele Jahre.1 <hr /> Die Genese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist nicht vollständig geklärt und multifaktoriell. Einen starken Einfluss auf die Krankheitsentstehung haben genetische Faktoren, wie z. B. eine Variante des NOD2-Gens bei Patienten mit ilealem M. Crohn zeigt. Bei den verschiedenen Veränderungen des NOD2-Gens tritt eine gestörte Aktivierung des Immunsystems auf den Reiz der Darmbakterien auf, was in weiterer Folge zu einer überschießenden Immunantwort mit nachfolgender chronischer Inflammation der Darmwand führt. Als weiterer Faktor in der Entstehung von CED hat sich die gestörte Bildung des Schutzschleims des Darms durch die Becherzellen bei Colitis ulcerosa gezeigt. Defekte bzw. eine Reduktion der Becherzellen führen zu einer gestörten Muzinsekretion, wodurch eine dünnere, für Bakterien permeablere Mukusschicht gebildet wird. Der Durchtritt der Bakterien durch diese Mukusschicht ruft erneut eine Aktivierung des Immunssystems hervor. Neben Umweltfaktoren sowie einer Dysbiose der Mikrobiota mit reduzierter Diversität führen all diese Umstände zu einer Störung der Darmbarriere mit daraus resultierender aberranter Immunantwort und Induktion der chronischen Entzündung. Da es uns leider noch nicht gelingt, die Darmbarriere durch Normalisierung des Mukus oder der Mikrobiota wiederherzustellen, bleibt uns bei der Behandlung von Colitis ulcerosa und M. Crohn meist nur, in die Antwort des Immunsystems einzugreifen. Neben den bereits seit Langem verwendeten Mesalazinpräparaten und den immunsuppressiven Thiopurinen wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat stehen uns nun verschiedene Biologika und &bdquo;small molecules“ für die Remissionsinduktion und -erhaltung bei M. Crohn und Colitis ulcerosa zur Verfügung. <h2>TNF-α-Blocker</h2> Die erste und eine der wichtigsten Medikamentengruppe ist die der TNF-α- Blocker. TNF-α ist eines der Schlüsselzytokine bei der Entstehung der chronischen Entzündung. Während beim Gesunden diese aus Makrophagen, Mastzellen, Lymphozyten produzierten Zytokine die körpereigene Abwehr gegen Viren und Bakterien unterstützen, entwickelt sich bei CED-Patienten durch die anhaltende Ausschüttung die chronische Inflammation. Derzeit sind für die Behandlung von M. Crohn und Colitis ulcerosa in Österreich drei verschiedene TNF-α-Blocker zugelassen. Infliximab (Remicade®) erhielt bereits 1999 in der EU die Zulassung für M. Crohn, seit 2013 stehen auch die Infliximab-Biosimilars (Inflectra®, Remsima®, Flixabi®) für die Therapie zur Verfügung. Infliximab ist somit ein Wirkstoff, mit dem wir nun bereits seit über 20 Jahren Erfahrung und Daten sammeln konnten. Infliximab wird in einer Dosierung von 5–10 mg/kg KG i. v. verabreicht – die Induktion erhält der Patient in Woche 0–2–6, die weitere Erhaltungstherapie wird je nach Ansprechen bzw. Medikamentenspiegel alle 4–8 Wochen verabreicht. Infliximab ist in Österreich für M. Crohn und Colitis ulcerosa zugelassen. Ein weiterer Vertreter der TNF-α- Blocker ist Adalimumab (Humira®, Biosimilars: Amgevita®, Imraldi®). Adalimumab wird ebenfalls für M. Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt und wird subkutan appliziert (Induktion 160 mg Wo 0, 80 mg Wo 2, dann 40 mg alle 14 Tage). Die subkutane Gabe ermöglicht den Patienten eine gewisse Selbstständigkeit. Eine individuelle Therapieanpassung durch Bestimmen der Medikamentenspiegel ist auch hier – wie bei allen TNF-α-Blockern – möglich. Adalimumab ist seit Kurzem in der grünen Box und somit frei verschreibbar. Sowohl IFX als auch ADA werden in Kombination mit chirurgischen Maßnahmen zur Therapie des perianal fistulierenden M. Crohn eingesetzt. Der dritte in Österreich einsetzbare TNF-α-Blocker ist Golimumab (Simponi®), der für die Colitis ulcerosa zugelassen ist und ebenfalls subkutan verabreicht wird (200 mg s. c. Wo 0, 100 mg Wo 2, danach 100 mg alle 4 Wochen – Intervallverkürzung hier ebenfalls abhängig von Ansprechen und Medikamentenspiegel). In Ausnahmefällen (Vortherapien, extraintestinale Manifestationen wie Arthralgien, Begleiterkrankungen) und nach Rücksprache mit der Krankenkasse kann Golimumab auch bei Patienten mit M. Crohn zum Einsatz gebracht werden. Ein Vorteil der TNF-α-Blocker-Therapie sind der rasche und effektive Wirkeintritt sowie das dokumentierte Ansprechen bei extraintestinalen Manifestationen und perianaler Fistulierung. Zum Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit gibt es reichlich Daten, die zeigen, dass eine bestehende Anti-TNF-Therapie fortgesetzt werden kann. Sollte es die Erkrankungsaktivität zulassen, wird empfohlen, die Therapie ab der 24. SSW zu pausieren. Wichtig ist, dass die Kinder nach erfolgter Exposition für mind. 6–12 Monate post partum (abhängig von der Dauer der Therapie) keine Lebendimpfungen (Rotaviren!) erhalten dürfen.2 Kontraindiziert ist die Gabe der TNF-α- Blocker bei Patienten mit demyelinisierenden Erkrankungen, NYHA III/IV, nicht vortherapierter latenter Tuberkulose und bestehenden malignen Erkrankungen. Unter laufender Therapie ist eines der problematischsten Risiken das Auftreten schwerer Infektionen. Dies zeigte sich unter anderem im TREAT-Register, in das Daten von 3420 M.-Crohn-Patienten mit Infliximab-Therapie über einen 5-jährigen Follow-up-Zeitraum eingeschlossen wurden und sich bezüglich des Auftretens schwerer Infektionen eine Hazard-Ratio von 1,4 ergab.3 Weitere Risikofaktoren dabei waren die Komedikation mit Kortison, ein fortgeschrittenes Patientenalter und eine höhere Krankheitsaktivität. Die häufigste bakterielle Infektion stellt die Pneumonie dar, weswegen eine eingehende Patientenaufklärung und Impfempfehlungen inklusive Pneumokkenimpfung besonders wichtig sind (Tab. 1). Bezüglich des Auftretens maligner Erkrankungen hat sich gezeigt, dass – neben dem bei CED grundsätzlich erhöhten Risiko, ein kolorektales oder hepatobiliäres Karzinom zu entwickeln – scheinbar kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Karzinomen oder Lymphomen besteht.4 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Infekt_1902_Weblinks_tab1.jpg" alt="" width="602" height="460" /> <h2>Integrin-Antagonisten</h2> Integrine sind Adhäsionsmoleküle, die das Einwandern von Lymphozyten von der Blutbahn in die Darmwand und somit die Entstehung der chronischen Entzündung möglich machen. Durch die Hemmung der Integrine kann nun diese Lymphozytenmigration unterbunden werden. In Österreich steht uns mit dem α4β7- Integrin-Inhibitor Vedolizumab (Entyvio®) ein darmselektiver Wirkstoff zur Verfügung, der im Mai 2014 für M. Crohn und Colitis ulcerosa zugelassen wurde. Die Verschreibung ist bei Patienten möglich, bei denen Kontraindikationen gegen eine Anti- TNF-Therapie bestehen oder die bereits eine vorangegangene Therapie wegen Wirkverlust oder Nebenwirkungen beenden mussten. Diese Einschränkung ist schade, da in der GEMINI-I-Studie bei Anti-TNF-naiven Patienten unter Vedolizumab- Therapie in Woche 6 Ansprechraten von 53 % verzeichnet wurden.5 Vedolizumab wird nach erfolgter Induktion mit 300 mg i. v. in Woche 0–2–6 alle 8 Wochen – bzw. bei unzureichendem Ansprechen alle 4 Wochen – i. v. verabreicht. Die Wirkung ist wie bereits erwähnt darmselektiv und es muss mit einem längeren Wirkeintritt gerechnet werden. Danach stellt sich oft ein lang anhaltendes Therapieansprechen ein – vor allem bei Entzündungen der Dickdarmschleimhaut. Die Nebenwirkungen sind gering und beschränken sich vor allem auf Kopfschmerzen und Nasopharyngitiden. Das Sicherheitsprofil von Vedolizumab ist sehr gut und den TNF-α-Blockern deutlich überlegen. Im Unterschied zu dem verwandten und für die Behandlung der multiplen Sklerose eingesetzten Natalizumab wurden unter Vedolizumab keine Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) beobachtet.6 Aufgrund des guten Sicherheitsprofils stellt Vedolizumab eine gute Therapieoption für ältere Patienten dar, da das Nebenwirkungsrisiko grundsätzlich mit zunehmendem Alter steigt. Weiters bietet Vedolizumab eine gute Behandlungsmöglichkeit bei Patienten mit Kontraindikationen gegen TNF-Blocker wie Herzinsuffizienz oder demyelinisierenden Erkrankungen. In der Zulassungsstudie schien Vedolizumab auch ein Ansprechen bei perianalen Fisteln zu zeigen, wobei einschränkend zu sagen ist, dass die Patientenzahlen noch gering waren. Zum Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit liegen leider noch keine ausreichenden Daten vor. <h2>Interleukin-Antagonisten</h2> Aus der Gruppe der Interleukin-Antagonisten steht uns derzeit Ustekinumab (Stelara®) für die Behandlung des moderaten bis schweren M. Crohn nach Versagen der konventionellen oder TNF-Blocker- Therapie zur Verfügung. Studien zum Einsatz bei Colitis ulcerosa werden derzeit durchgeführt. Ustekinumab antagonisiert durch Blockade der Subunit p40 (die sowohl IL-12 als auch IL-23 tragen) die Zytokine IL-12 und IL-23. Für die klinische Wirksamkeit dürfte allerdings IL-23 verantwortlich sein, weswegen derzeit Studien zum Einsatz von Risankizumab, einem selektiven IL-23-Hemmer, am Laufen sind.7 Ustekinumab wird nach initialer i. v. Gabe mit ca. 6 mg/kg KG in der Erhaltungstherapie mit 90 mg s. c. alle 8–12 Wochen verabreicht. In der Zulassungsstudie UNITI I (741 Patienten) hat sich in Woche 8 ein &bdquo;clinical response“ (definiert als Abfall des CDAI um mehr als 100) bei 37,8 % im Vergleich zu 20,2 % in der Placebogruppe gezeigt, in UNITI II (621 Patienten), wo ein höherer Anteil anti-TNF-naiver Patienten eingeschlossen war, war das Ergebnis mit 57,9 % noch deutlicher. Auch die endoskopischen Subanalysen konnten eine Verbesserung verzeichnen. Hinsichtlich der Sicherheit zeigt Ustekinumab ein placeboähnliches Nebenwirkungsprofil, mit Hauptnebenwirkungen wie Nasopharyngitiden, Arthralgien, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit. Zu Schwangerschaft und Stillzeit sowie zum Einsatz bei perianaler Fistulierung liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Eine gute Therapieoption stellt Ustekinumab definitiv bei Patienten mit begleitender Psoriasis oder psoriasiformer Hautnebenwirkungen unter Anti-TNF-Therapie dar. <h2>JAK-Inhibitoren</h2> Seit 2018 steht uns für die Therapie der Colitis ulcerosa mit Tofacitinib (Xeljanz®) ein Medikament einer ganz neuen Substanzklasse zur Verfügung. Tofacitinib hemmt als Januskinaseinhibitor den JAKSTAT- Pathway und zählt zu den &bdquo;small molecules“, die im Gegensatz zu den anderen Biologika, die extrazellulär die Bindung der Zytokine an ihren Rezeptor blockieren, intrazellulär die Zytokinproduktion verhindern. Die Zulassungsstudien – OCTAVE I, II und Sustain – wurden 2017 im &bdquo;New England Journal of Medicine“ publiziert und beschrieben ein rasches und anhaltendes Therapieansprechen mit klinischen Remissionsraten in Woche 52 von 34,3 % im 5 mg-Arm, 40,6 % im 10 mg-Arm im Vergleich zu 11,1 % in der Placebogruppe.9 Tofacitinib ist außerdem die einzige der hier beschriebenen Substanzen, die oral verabreicht wird und so einen deutlichen Vorteil hinsichtlich Patientenkomfort bietet. Nach Induktion mit 10 mg zweimal täglich für 8 Wochen, wird die Therapie je nach Vortherapien mit 5 mg oder 10 mg zweimal täglich fortgesetzt. Zu erwähnen ist hier, dass es im Zuge einer rheumatologischen Studie bei Patienten mit höherer Dosierung zum Auftreten von Pulmonalembolien gekommen ist. Dies wurde in der Colitis-ulcerosa-Studie nicht beschrieben und sollte zu ausführlicher Patientenaufklärung bzw. Achtsamkeit führen. Weitere Nebenwirkungen, auf die geachtet werden muss, sind ein Anstieg der Lipide in den ersten 8 Wochen, Infektionen sowie Veränderungen des Blutbilds und der Leberwerte. In den OCTAVE-Studien wurde außerdem bei ca. 5 % der Patienten mit 10 mg bid Herpes Zoster diagnostiziert, weswegen gerade bei Tofacitinib zur Zosterimpfung zusätzlich zu den anderen Impfempfehlungen geraten wird. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Infekt_1902_Weblinks_tab2.jpg" alt="" width="639" height="716" /> <h2>Fazit</h2> Zusammenfassend lässt sich sagen, dass uns mittlerweile für die Behandlung von M. Crohn und Colitis ulcerosa glücklicherweise verschiedene immunsuppressive Medikamente zur Verfügung stehen, die eine adäquate und individuelle Therapie möglich machen (Abb. 1). Wichtig bei allen Substanzklassen sind genaue Voruntersuchungen (latente Tuberkulose, Hepatitis, Clostridieninfektion etc.; Tab. 2) sowie regelmäßige Verlaufskontrollen (Labor alle 2 Monate, jährliche gynäkologische und dermatologische Kontrollen etc.). Eine überlappende Betreuung durch Hausärzte, Internisten, Chirurgen und spezialisierte CED-Ambulanzen ist für eine ideale Versorgung unserer Patienten unerlässlich. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Infekt_1902_Weblinks_abb1.jpg" alt="" width="788" height="687" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Petritsch W et al.: Incidence of inflammatory bowel disease in the province of Styria, Austria, from 1997 to 2007: a population-based study. J Crohns Colitis 2013; 7(1): 58-69 2 Puchner A et al.: Immunosuppressives and biologics during pregnancy and lactation. A consensus report issued by the Austrian Societies of Gastroenterology and Hepatology and Rheumatology and Rehabilitation. Wien Klin Wochenschr 2019; 131: 29-44 3 Lichtenstein GR et al.: Serious infection and mortality in patients with Crohnʼs disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT™ Registry. Am J Gastroenterol 2012; 107(9): 1409-1422 4 Miehsler W et al.: Zweiter österreichischer Konsensus zur sicheren Anwendung von anti-TNF-α-Antikörpern bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Z Gastroenterol 2018; 56: 275-302 5 Blesl A et al.: Stellenwert von Vedolizumab als Erstlinienbiologikum bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Positionspapier der Arbeitsgruppe CED innerhalb der ÖGGH. J Gastroenterol Hepatol 2019; https://doi.org/10.1007/s41971-018-0043-9 6 Novacek G et al.: Vedolizumab in der Behandlung der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn – ein Konsensus der Arbeitsgruppe &bdquo;Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen“ der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie. Z Gastroenterol 2016; 54: 1-12 7 Siegmund B et al.: Ustekinumab – eine Standortbestimmung Z Gastroenterol 2018; 56(09): 1077-1086 8 Feagan B et al.: Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2016; 375: 1946-1960 9 Sandborn WJ et al.: Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med 2017; 376(18): 1723-173 </div>

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