Neuer Therapiestandard bei EGFR-ex20ins-Genmutation

Für Patient:innen mit EGFR-Ex20ins-mutierter fortgeschrittener Erkrankung ist Amivantamab plus Chemotherapie der neue Erstlinienstandard.

Patient:innen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Exon-20-Insertion (Ex20ins) haben eine schlechte Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von nur 8 %. Die Genmutation Ex20ins ist vielfach nicht sensibel gegenüber den etablierten EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren und für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren konnte bisher kein Nutzen nachgewiesen werden. Die Platin-basierte Chemotherapie blieb daher bei dieser Mutation die Standardbehandlung, auch wenn nur eine begrenzte Wirksamkeit vorlag.

Amivantamab ist ein gegen EGFR und MET gerichteter bispezifischer Antikörper, der in einer Phase-I-Studie Aktivität bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Ex20ins gezeigt hat. In der randomisierten Phase-III-Studie PAPILLON wurde Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin plus Pemetrexed) gegenüber der alleinigen Chemotherapie bei therapienaivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit dokumentierter EGFR-Ex20ins geprüft. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Es wurden 308 Patienten eingeschlossen. Sie waren median 61–62 Jahre alt, mit einem Anteil von 58–59 % Nie-Raucher und wiesen in 77 % der Fälle Hirnmetastasen auf. 99 % der Tumoren waren histologisch ein Adenokarzinom. Zum Zeitpunkt des Cut-offs hatten 54 % der Patient:innen im experimentellen versus 85 % im Kontrollarm die Therapie, hauptsächlich aufgrund eines Krankheitsprogresses, beendet. 65 Patient:innen des Kontrollarms wechselten den Therapiearm und erhielten im Rahmen der Studie eine Amivantamab-Monotherapie, 6 Patient:innen erhielten Amivantamab off-protocol.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer 60%igen Reduktion des Progressionsrisikos (HR: 0,395; 95 % CI: 0,30–0,53; p<0,0001). Im Median betrug das PFS 11,4 versus 6,7 Monate. Nach 12 Monaten lebten 48 % versus 13 % der Patient:innen beider Studienarme ohne Progress, nach 18 Monaten 31 % versus 3 %. Der PFS-Vorteil für die zusätzliche Amivantamab-Gabe wurde für alle untersuchten Subgruppen beobachtet. Ein Ansprechen zeigten 73 % versus 47 % der Patient:innen, mit Komplettremissionen bei 4 % versus 1 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 6,7 versus 11,4 Wochen, die mediane Dauer des Ansprechens 9,7 versus 4,4 Monate. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,9 Monaten und dem Wechsel von 66 % der Patient:innen des Kontrollarms zur Amivantamab-Therapie wurde die Signifikanzgrenze für einen Gesamtüberlebens(OS)-Vorteil bisher nicht erreicht (HR: 0,675; 95 % CI: 0,42–1,09; p=0,106). Nach 18 Monaten waren 74 % versus 68 % der Patient:innen am Leben, nach 24 Monaten 72 % versus 54 %.

Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 75 % versus 54 % der Patient:innen auf, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 37 % versus 31 %. 24 % versus 10 % der Patient:innen brachen eine der Wirksubstanzen und je 8 % die gesamte Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Fazit: Die Kombination von Amivantamab mit einer Chemotherapie ist der neue Standard für die Erstlinienbehandlung von Patient:innen mit EGFR-Ex20ins-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC.