Neuere Antibiotika zur Behandlung urologischer Infektionen

Autor:

Prof. Dr. Dr. h.c. Kurt G. Naber

Technische Universität München, München E-Mail: kurt@nabers.de

Autor:

Prof. Dr. Florian M. E. Wagenlehner

Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie Justus-Liebig-Universität Gießen

15.05.2018

Die Antibiotikaresistenz von uropathogenen Bakterien nimmt weltweit zu. Deshalb ist es dringend notwendig, neue Antibiotika zu entwickeln. Der folgende Artikel gibt einen Überblick über neue antibiotische Substanzen, die derzeit noch in klinischen Studien geprüft werden oder bereits im Handel sind. <hr /> <h2>Einleitung</h2> Die Resistenzen von uropathogenen Bakterien gegenüber Antibiotika steigen weltweit an. Eine Zusammenstellung von Studien zeigte Resistenzraten von gramnegativen uropathogenen Bakterien gegen Fluorchinolone in 10–80 % , gegen Cephalosporine in 5–70 % und gegen Carbapeneme in 0–35 % .1 Seit 2003 wird jeden November die Studie Globale Prävalenz von Infektionen in der Urologie (GPIU), eine weltweite Surveillance-Studie in der Urologie, durchgeführt. Diese Studie analysiert Daten von Patienten in urologischen Abteilungen mit nosokomialen Harnwegsinfektionen (N-HWI).2 Die Resistenzraten der meisten Erreger gegenüber allen getesteten Antibiotika waren hoch, insbesondere auch Mehrfachresistenz (Abb. 1 und 2). In vielen Ländern liegt die Resistenzrate von gramnegativen uropathogenen Bakterien nur gegen Carbapeneme unter 10 % – eine Schwelle, die für die empirische Therapie von schweren Infektionen wie Urosepsis verwendet wird. Ein beunruhigender Befund in der GPIU-Studie war auch, dass der Schweregrad von N-HWI ebenfalls zunimmt, wobei 25 % in den letzten Jahren einer Urosepsis entsprachen. <h2>Notwendigkeit für neuere Antibiotika</h2> Obwohl für die unkomplizierte Zystitis zuerst noch immer alte Antibiotika wie Fosfomycin-Trometamol, Nitrofurantoin, Pivmecillinam und Nitroxolin empfohlen werden,3, 4 müssen für schwere, komplizierte und vor allem N-HWI neuere Antibiotika entwickelt werden. Hierfür werden derzeit verschiedene Strategien verfolgt: Betalaktam/Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen werden auf Cephalosporine und auch Carbapeneme ausgedehnt. Sogenannte Siderophor-Antibiotika (Betalaktame) werden getestet. Neue Aminoglykoside, neue Fluorchinolone und neue Tetrazykline befinden sich ebenfalls in der klinischen Entwicklung. 1. Ceftolozan/Tazobactam Ceftolozan/Tazobactam ist ein neuartiges Cephalosporin in Kombination mit einem etablierten Betalaktamase-Inhibitor (BLI). Dieses Antibiotikum weist eine In-vitro-Aktivität gegen mehrfach resistente Stämme von Pseudomonas aeruginosa und anderen üblichen gramnegativen Erregern auf, einschließlich der meisten &bdquo;Extended spectrum“-Betalaktamase(ESBL)-produzierenden Enterobacteriaceae spp. In einer Phase-III-Studie wurde Ceftolozan/Tazobactam mit Levofloxacin (LVX) bei hospitalisierten Patienten mit komplizierten HWI (kHWI) oder akuter Pyelonephritis (APN) verglichen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip 1:1 zugeteilt, um 1,5g Ceftolozan/Tazobactam intravenös (i.v., 3x täglich) oder 750mg LVX (i.v., 1x täglich), beide für 7 Tage, zu erhalten. Von 1083 randomisierten Patienten wurden 800 (73,9 % ) in die m-MITT-Population eingeschlossen, 656 (82,0 % ) der eingeschlossenen Patienten hatten APN. Ceftolozan/Tazobactam war LVX bei der Gesamtbeurteilung (mikrobiologisch/klinisch) überlegen (306/398 [76,9 % ] vs. 275/402 [68,4 % ]; 95 % CI: 2,3–14,6). Die unerwünschten Wirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich und waren hauptsächlich nicht schwerwiegend.5 2. Ceftazidim/Avibactam Avibactam, ein Nichtbetalaktam-BLI, stellt die Aktivität von Ceftazidim gegen Ambler-Klasse A (z.B. ESBL und Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase [KPC]), Klasse C (z.B. AmpC-Betalaktamasen [AmpC]) und einige Betalaktamase-produzierende Bakterien der Klasse D wieder her. Es ist nicht aktiv gegen Metallobetalaktamasen.6, 7 RECAPTURE 1 und 2 sind zwei identische Phase-III-Studien bei Patienten mit kHWI/APN. Geeignete Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten alle 8 Stunden entweder 2000mg/500mg Ceftazidim/Avibactam (i.v.) oder 500mg Doripenem (i.v.). Von 1033 randomisierten Patienten erfolgte die primäre Auswertung, 393 wurden mit Ceftazidim/Avibactam behandelt und 417 mit Doripenem. 19,6 % dieser Patienten hatten nicht Ceftazidim-sensible Erreger zu Beginn der Behandlung. Die Nichtunterlegenheit von Ceftazidim/Avibactam vs. Doripenem wurde in dieser Studie für die FDA-Gesamtauswertung nachgewiesen (klinischer Erfolg/mikrobiologische Eradikation): 280/393 (71,2 % ) vs. 269/417 (64,5 % ) Patienten (Differenz: 6,7 % ; 95 % CI: 0,3–13,1). Eine mikrobiologische Eradikation trat bei 304 von 393 (77,4 % ) Patienten der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe gegenüber 296 von 417 (71,0 % ) Doripenem-Patienten ein (Differenz: 6,4 % ; 95 % CI: 0,3–12,4), was einer Überlegenheit bei einem Signifikanzniveau von 5 % entspricht. Beide Behandlungen zeigten eine ähnliche Wirksamkeit gegen nicht Ceftazidim-sensible Erreger. Ceftazidim/Avibactam hatte ein Sicherheitsprofil, das mit dem von Ceftazidim allein übereinstimmte. Ceftazidim/Avibactam war also bei der empirischen Behandlung von kHWI/APN sehr wirksam und könnte deshalb eine Alternative zu Carbapenemen darstellen.8 3. Meropenem/Vaborbactam Vaborbactam ist ein neuer zyklischer Borsäure-Inhibitor vieler Enzyme der Klasse A und der Klasse C. Es ist ein potenter Inhibitor von Serincarbapenemasen und insbesondere von KPC. In-vitro-Daten legen nahe, dass Meropenem/Vaborbactam (M-V) hochwirksam gegen KPC-produzierende Enterobacteriaceae ist. Eine geringere Wirkung auf Acinetobacter baumannii, die Carbapenemasen vom OXA-Typ enthalten, wurde beobachtet.7, 9 Eine Phase-III-Studie (TANGO-1, NCT02166476) untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von M-V im Vergleich zu Piperacillin/Tazobactam (P-T) bei der Behandlung von kHWI/APN bei Erwachsenen. Den Patienten wurden entweder M-V (2g Meropenem plus 2g Vaborbactam, i.v.) oder P-T (4g Piperacillin plus 0,5g Tazobactam) 3x täglich verabreicht. Wenn es klinisch indiziert war, konnte LVX (500mg oral) nach mindestens 15 i.v. Dosen verabreicht werden. Die Gesamtbehandlung betrug 10 Tage, es sei denn, ein Teilnehmer hatte zu Beginn eine Bakteriämie, dann wurde die Therapie bis zu 14 Tagen verabreicht. Von 550 randomisierten Patienten wurden 374 (68,0 % ) in die m-MITT eingeschlossen. Bei 165/192 (85,9 % ) Patienten in der M-V- und 154/182 (84,6 % ) in der P-T-Gruppe wurden zu Beginn Enterobacteriaceae spp. nachgewiesen. Die mittlere Dauer der i.v. Therapie betrug 8 Tage. Eine klinische Heilung konnte am Ende der Behandlung bei 162/165 (98,2 % ) der M-V-Patienten und bei 147/154 (95,5 % ) der P-T-Patienten beobachtet werden. Eine mikrobiologische Eradikation wurde bei 161/165 (97,6 % ) mit M-V und 142/154 (92,2 % ) mit P-T nachgewiesen. Obwohl 19,5 % der Ausgangs-Enterobacteriaceae-Isolate nicht empfindlich in Bezug auf P-T waren, waren die klinischen und mikrobiologischen Ergebnisse bei Probanden mit empfindlichen und nicht empfindlichen Bakterien ähnlich.10 Häufige Nebenwirkungen bei Patienten, die M-V einnahmen, waren Kopfschmerzen, Reaktionen an der Infusionsstelle und Diarrhö. Unter M-V wurden auch allergische Reaktionen und Krampfanfälle beobachtet.11 Die TANGO-2-Studie bei kHWI/APN, die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae spp. (CRE) verursacht wurden, konnte bereits vorzeitig beendet werden, da sich ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis mit M-V im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie bei CRE ergeben hatte.12 4. Imipenem/Relebactam Relebactam ist ein Nichtbetalaktam-Serin-BLI, ähnlich wie Avibactam, das inhibitorische Aktivität gegen Betalaktamasen der Klasse A und C aufweist. In-vitro-Ergebnisse mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae-Isolaten zeigten, dass die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) signifikant erniedrigt waren, wenn Imipenem (IMP) mit Relebactam gegen KPC-produzierende K. pneumoniae getestet wurde. Im Vergleich zu IMP alleine wurde eine nur geringe Erniedrigung der MHK von Imipenem/Relebactam bei OXA-48-produzierenden K. pneumoniae oder OXA-23-produzierenden A. baumannii festgestellt, was nahelegt, dass Relebactam im Gegensatz zu Avibactam keine signifikante Aktivität gegen die Klasse-D-Enzyme aufweist.7, 9 Klinische Phase-II-Studien zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von IMP/Cilastatin(CS)-Relebactam bei der Behandlung komplizierter Harnwegsinfektionen und komplizierter intraabdominaler Infektionen wurden abgeschlossen.13 Derzeit läuft eine Phase-III-Studie (RESTORE-IMI-1, NCT02452047) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von IMP/CS + Relebactam gegenüber Colistimethat-Natrium + IMP/CS für kHWI/APN aufgrund von IMP-resistenten Erregern. Patienten werden in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe 1: IMP/CS + Relebactam i.v. (200mg/100mg bis 500mg/250mg, abhängig von der Nierenfunktion, 4x täglich) und Placebo/Colistimethat-Natrium (i.v., 2x täglich). Gruppe 2: CMS (CBA 300mg), i.v. Anfangsdosis, gefolgt von CBA 75mg bis 150mg, i.v., 2x täglich, und IMP/CMS (CBA 200mg bis 500mg), i.v. Infusion 4x täglich. Gruppe 3: Teilnehmer mit IMP- und Colistin-resistenten Krankheitserregern erhielten eine offene Behandlung mit IMP/CS + Relebactam (200mg/100mg bis 500mg/250mg) i.v. 4x täglich. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 21 Tage. Die Ergebnisse der Studie werden mit Spannung erwartet. 5. Cefiderocol Cefiderocol (S-649266) ist ein neues parenterales Siderophor-Cephalosporin, das an der Seitenkette der dritten Position mit einem Catecholanteil konjugiert ist. Cefiderocol verwendet einen neuartigen Mechanismus des Eintritts in den periplasmatischen Raum von gramnegativen Bakterien und ist weitgehend stabil gegenüber ESBL und Carbapenemasen. Die In-vitro-Aktivität von Cefiderocol gegen Pseudomonas aeruginosa war unter eisenarmen Bedingungen erhöht, während die von Ceftazidim nicht beeinflusst wurde. Cefiderocol bildet einen Chelatkomplex mit Eisen, das über Eisentransporter aktiv in P.-aeruginosa-Zellen transportiert wird, was zu einer starken antibakteriellen Aktivität von Cefiderocol gegen P. aeruginosa führt.14 Insgesamt wurden 189 nicht fermentative gramnegative Bakterien (107 A. baumannii und 82 P. aeruginosa) und 282 Enterobacteriaceae untersucht. Cefiderocol zeigte in vitro eine größere antimikrobielle Aktivität gegen Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien als mehrere Vergleichsantibiotika.15 In einer Phase-II-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cefiderocol (i.v.) gegen IMP/CS (i.v.) bei hospitalisierten Erwachsenen mit komplizierten UTI/APN getestet. Patienten mit gramnegativen Erregern wurden 2:1 randomisiert und erhielten für 7–14 Tage Cefiderocol (2g, i.v., 3x täglich) oder hoch dosiertes IMP/CS (1g/1g, i.v., 3x täglich). Von den 452 randomisierten Patienten wurden 448 behandelt und 371 der Mikro-ITT-Population wurden auf die Wirksamkeit untersucht. Cefiderocol zeigte bei 72,6 % der Patienten (n=252) einen überlegenen Gesamterfolg (klinische Heilung und mikrobiologische Eradikation) im Vergleich zu 54,6 % (n=119) mit IMP/CS (Differenz: 18,58 % ; 95 % CI: 8,23–28,92). Cefiderocol wurde gut vertragen; 40 % der Patienten hatten ein unerwünschtes Ereignis (UE) mit Cefiderocol gegenüber 50 % der Patienten mit IMP/CS. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten bei 14 Patienten (4,7 % ) mit Cefiderocol und bei 12 Patienten (8,1 % ) mit IMP/CS auf.16 6. Plazomicin Plazomicin (PLZ) ist ein neuartiges Aminoglykosid, das synthetisch von Sisomicin abgeleitet wurde. Wie andere Aminoglykoside ist es ein bakterizides Mittel, das hauptsächlich durch Hemmung der Proteinsynthese wirkt. PLZ ist strukturell ähnlich wie die traditionellen Aminoglykoside (Amikacin, Gentamicin, Tobramycin), obwohl es modifiziert wurde, um Aminoglykosid-modifizierenden Enzymen zu widerstehen, die oft in CRE vorhanden sind. PLZ ist nicht von der Carbapenemase-Produktion betroffen und hat eine gute In-vitro-Aktivität gegen Carbapenem-resistente Isolate von K. pneumoniae, E. coli und Enterobacter-Spezies, die eine Vielzahl von Carbapenemasen und ESBL produzieren. Die Anwesenheit von 16S-rRNA-Methyltransferase in Enterobacteriaceae, die die ribosomale Stelle, die PLZ bindet, modifiziert, führt zu einer Plazomicin-Resistenz. PLZ ist wirksamer als andere Aminoglykoside bei der Behandlung von Enterobacteriaceae spp.7, 17, 18 Eine Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit kHWI/APN zum Vergleich von PLZ und LVX durchgeführt.19 In einer Phase-III-Studie (EPIC) erhielten hospitalisierte Patienten mit kHWI/APN PLZ (15mg/kg, i.v., 1x tgl.) oder Meropenem (1g, i.v., 3x tgl.) für 4–7 Tage, gefolgt von einer optionalen oralen Therapie für insgesamt 7–10 Tage. Mikrobiologische Eradikation, klinische und kombinierte (mikrobiologische und klinische) Heilungsraten am Ende der i.v. Therapie und nach Therapieende (Tag 15–19) in der mMITT-Population wurden für die kHWI- und APN-Untergruppen analysiert. Nach Therapieende erreichte PLZ höhere Gesamtheilungsraten als Meropenem bei kHWI (84/107 [78,5 % ] vs. 82/199 [68,9 % ]; Differenz: 9,6; 95 % CI: –2,6–21,3) und APN (72/84 [85,7 % ] vs. 56/78 [71,8 % ]; Differenz: 13,9; 95 % CI: 0,4–27,1), verursacht durch höhere mikrobiologische Eradikationsraten in jeder Subgruppe. Die Inzidenz von Nebenwirkungen (NW) und schweren NW, die zum Absetzen der i.v. Therapie führten, war gering und vergleichbar zwischen den Behandlungsarmen.20 7. Finafloxacin Finafloxacin, ein in der Erprobung befindliches Fluorchinolon, das für die intravenöse und orale Verabreichung geeignet ist, wird als sequenzielle Therapie von bakteriellen Infektionen einschließlich HWI entwickelt. Die Verbindung zeigt eine gute Wirkung gegen grampositive, gramnegative und anaerobe Erreger mit einem bakteriziden Wirkungsmechanismus, einer hohen Ausscheidung im Urin und einer erhöhten Wirksamkeit bei saurem pH.21 In einer Phase-II-Studie wurde Finafloxacin (i.v. und oral) für insgesamt 5 Tage (FINA05) oder 10 Tage (FINA10) im Vergleich zu Ciprofloxacin (i.v. und oral) für 10 Tage (CIPRO10) zur Behandlung von kHWI/APN untersucht. Die Patienten wurden 1:1:1 in einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Studie dauerte 24±2 Tage mit Untersuchungen an Tag 3, 10±2 und 17±2 (&bdquo;test of cure“, TOC). Der Behandlungserfolg (kombinierte klinische und mikrobiologische Reaktion) für den TOC der m-ITT-Population betrug 70,3 % (95 % CI: 57,6–81,1 % ) in der FINA05-Gruppe, 67,6 % (55,2–78,5 % ) in der FINA10-Gruppe und 57,4 % (44,1–70,0 % ) in der CIPRO10-Gruppe. Finafloxacin, das für 5 oder 10 Tage dosiert wurde, zeigte höhere Behandlungserfolgsraten als der Einsatz von Ciprofloxacin für 10 Tage. Die mikrobiologische Eradikationsrate von Ciprofloxacin war bei Patienten mit saurem Urin-pH im Vergleich zu denen mit alkalischem Urin-pH niedriger, während die mikrobiologische Eradikationsrate von Finafloxacin in beiden pH-Bereichen am Tag 3 gleich hoch war. Die Sicherheitsprofile der drei Behandlungsgruppen waren gleich und die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig ausgeprägt und wurde als nicht mit der Studienmedikation in Verbindung stehend angesehen.21 8. Eravacyclin Eravacyclin ist ein neuartiges synthetisches Fluorozyklin, das gegen die meisten gramnegativen Spezies wirksam ist. In vitro ist Eravacyclin 2–4-mal aktiver gegen CRE als Tigecyclin.7 Eine Phase-III-Studie, in der Eravacyclin (1,5mg/kg) gegen LVX (750mg) zur Behandlung von kHWI/APN (IGNITE2) mit einer oralen Nachbehandlung getestet wurde, erreichte keine Nichtunterlegenheit. Diese Daten blieben bis heute unveröffentlicht. Es sind daher weitere Studien erforderlich, um die Rolle von Eravacyclin bei der Behandlung von CRE zu ermitteln.7 <h2>Fazit</h2> Mehrere neuere antibiotische Substanzen sind derzeit in den Handel gekommen oder befinden sich in der späten klinischen Phase der Entwicklung. Trotzdem sind Substanzen mit neuartigen Wirkprinzipien selten, daher spielt der verantwortungsvolle Umgang mit den verfügbaren antibiotischen Substanzen eine große Rolle, um deren antibakterielle Aktivitäten zu erhalten. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Zowawi HM et al.: The emerging threat of multidrug-resistant gram-negative bacteria in urology. Nat Rev Urol 2015; 12: 570-84 2 Tandogdu Z et al.: Resistance patterns of nosocomial urinary tract infections in urology departments: 8-year results of the global prevalence of infections in urology study. World J Urol 2014; 32: 791-801 3 Bonkat G et al.: EAU guidelines on urological infections. 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ICAAC 2012; Poster # L2-2118a 20 Cloutier DJ et al.: Plazomicin versus meropenem for the treatment of complicated urinary tract infection and acute pyelonephritis: results of the EPIC Study. ECCMID 2017; Poster 1855 21 Wagenlehner F et al.: Explorative randomized phase II clinical study of the efficacy and safety of finafloxacin versus ciprofloxacin for treatment of complicated urinary tract infections. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62(4): e02317-17 </div>

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