Points forts du congrès «Annual Meeting on Women’s Cancer 2024» de la SGO

Cette année, le congrès de la Society of Gynecologic Oncology (SGO) a de nouveau fourni un aperçu des progrès actuels dans le traitement des tumeurs gynécologiques. Des résultats d’études sélectionnés sont résumés dans l’article suivant.

Cancer de l’endomètre:

nouvelle référence en premièreligne

Jusqu’à récemment, la chimiothérapie (CTx) par carboplatine/paclitaxel (CP) était la référence en première ligne dans le cancer de l’endomètre (EC) avancé/récidivant (A/R), mais les résultats du traitement étaient mauvais, avec une survie globale (OS) médiane inférieure à trois ans. Plusieurs études récentes de phase III ont montré que l’association CP+inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) prolongeait significativement la survie sans progression (PFS) des patientes, en particulier dans le cas des tumeurs dMMR/MSI-H.^1–4

Issues d’une de ces études (RUBY),¹ des données OS matures ont été rapportées pour la première fois par Matthew Powell (St. Louis, États-Unis) lors du congrès de la SGO.⁵ Dans la population dMMR/MSI-H, l’association CP+dostarlimab, un inhibiteur de PD-1, a permis d’obtenir une réduction significative sans précédent de 68% du risque de décès par rapport au CP seul. La supériorité de l’association était également significative dans l’ensemble de la population étudiée (31% de réduction) et il en était de même pour le statut pMMR/MSS (21%). Cet avantage en termes d’OS a été obtenu bien qu’environ 40% des patientes du groupe de contrôle aient ensuite reçu une immunothérapie.

Une mise à jour de l’étude NRG-GY018² portant sur l’inhibiteur de PD-1 pembrolizumab+CP par rapport au CP seul en cas d’EC A/R a également été présentée par Ramez Eskander (San Diego, États-Unis).⁶ Dans cette étude, les données OS sont encore immatures, mais une tendance en faveur de l’association peut également être observée, indépendamment du statut MMR. Dans une analyse post-hoc de l’étude DUO-E,³ présentée par Jean-François Baurain (Louvain, Belgique), portant sur l’association durvalumab+CP par rapport au CP seul, un avantage en termes d’OS a uniquement été constaté dans la population dMMR/MSI-H.⁷

Ensemble, ces résultats d’études soulignent le positionnement de l’association CP+ICI en tant que nouvelle référence en première ligne dans l’EC A/R, du moins pour les tumeurs dMMR/MSI-H.

Les PARPi, une nouvelle amélioration en première ligne?

Une série d’approches tente d’améliorer encore le résultat du traitement par CP+ICI dans le cas de l’EC A/R, en particulier pour les patientes ayant le statut pMMR/MSS. Une hypothèse est que cela serait possible en ajoutant un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi).

La deuxième partie de l’étude RUBY, présentée par Mansoor Mirza (Copenhague, Danemark), a donc comparé le CP en monothérapie avec l’association CP+ICI (dostarlimab), suivie d’un traitement d’entretien par ICI+PARPi (niraparib).⁸ Le traitement combiné a réduit le risque de progression de 40% dans la population totale et de 37% en cas de statut pMMR/MSS, ce qui est statistiquement significatif et cliniquement pertinent. La conception de l’étude ne permet toutefois pas de déterminer la part des PARPi dans cette amélioration.

Il en va autrement de l’étude DUO-E, dans laquelle il existe trois bras d’étude:³

• CP en monothérapie

• CP+ICI (durvalumab), suivi d’un traitement d’entretien par des ICI

• CP+ICI, suivi d’ICI+PARPi (olaparib)

Les résultats actualisés, présentés par Hye Sook Chon (Tampa, États-Unis), ont confirmé l’avantage en termes de PFS de l’association CP+ICI par rapport au CP en monothérapie, déjà mentionné.⁹ Dans la population pMMR, ils ont toutefois montré une prolongation supplémentaire de la PFS par l’ajout du PARPi (réduction du risque de progression de 24% par rapport à l’association CP+ICI) et une prolongation de la durée de réponse médiane de 8,1 à 18,7 mois; dans la population dMMR, le PARPi n’a en revanche pas apporté une telle amélioration.⁹ De plus, l’ajout du PARPi a uniquement augmenté le bénéfice en termes d’OS par rapport à l’association CP+ICI dans la population pMMR.⁷ Les auteur·es proposent donc comme traitement de première ligne l’association CP+durvalumab en cas d’EC dMMR et l’association CP+durvalumab+olaparib en cas d’EC pMMR.^7,9

La CTx peut-elle être évitée en première ligne?

Il serait souhaitable de mettre au point des traitements qui permettent aux patientes atteintes d’EC A/R d’éviter une CTx en première ligne. Des études portant sur les ICI en monothérapie en cas d’EC dMMR sont en cours (sur dostarlimab ou pembrolizumab dans DOMENICA ou KN-C93). Lors du congrès de la SGO, Christian Marth (Innsbruck, Autriche) a toutefois déjà présenté le résultat de l’étude LEAP-001, qui a comparé l’association pembrolizumab+lenvatinib (Pembro/Len) au CP en première ligne.¹⁰ Le contexte est celui de l’efficacité de l’association sans CTx dans l’EC A/R à partir de la deuxième ligne, notamment en cas de pMMR (Fig. 1).¹¹

Dans la population totale et dans la population pMMR, Pembro/Len n’a pas permis d’obtenir une prolongation significative de la PFS et de l’OS, le critère d’évaluation primaire de l’étude n’a donc pas été atteint. En revanche, l’EC dMMR a permis d’obtenir des prolongations significatives de la PFS (HR: 0,61) et OS (HR: 0,57). Dans le sous-groupe des patientes atteintes d’EC A/R qui avaient auparavant reçu une CTx adjuvante ou néoadjuvante, le Pembro/Len a également permis d’obtenir un avantage en termes de PFS et d’OS, indépendamment du statut MMR (HR: 0,52 et 0,64, respectivement). La qualité de vie des patientes sous Pembro/Len était similaire à celle des patientes sous CTx, mais la charge de la neuropathie et de l’alopécie était moindre.

La conclusion de cette étude est toutefois que le Pembro/Len constitue surtout une option thérapeutique pour l’EC A/R à partir de la deuxième ligne.

Immunothérapie dans le cancer du col de l’utérus localement avancé

Depuis 25 ans, le traitement de référence des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus localement avancé (LACC) consiste en une radiothérapie percutanée (EBRT) avec CTx concomitante, suivie d’une curiethérapie. Les données précliniques et cliniques suggèrent toutefois que cette chimioradiothérapie (CRT) pourrait être améliorée par une immunothérapie supplémentaire.¹² Linda Duska (Charlottesville, États-Unis) a présenté une première analyse intermédiaire de l’étude de phase III KEYNOTE-A18.¹³ L’étude menée chez des patientes atteintes de LACC à haut risque a comparé la CRT standard à base de Pembro (cinq cycles)+CRT concomitante, suivie de 15 cycles de Pembro en traitement d’entretien.¹³ L’association Pembro/CRT a permis d’obtenir une prolongation significative de la PFS par rapport à la CRT seule (HR: 0,70; p=0,002; taux de PFS à 2 ans: 68 par rapport à 57%). Les données OS, encore précoces, soutiennent également le bénéfice apporté par l’association. Le profil de sécurité de l’association était conforme aux attentes et gérable; les «patients-reported outcomes» ne différaient pas entre les bras de traitement.¹⁴

Début 2024, l’association Pembro+CRT a reçu une autorisation de la FDA pour le LACC de stade III-IVA selon la classification FIGO 2014 sur la base de ces données d’études. Au cours de la discussion lors du congrès de la SGO, il a été souligné qu’il n’était pas clair pourquoi une étude tout à fait similaire portant sur l’inhibiteur de PD-L1 durvalumab était négative.¹⁵ Il convient également de déterminer si l’utilisation concomitante de Pembro et de la CRT est optimale et quelle devrait être la durée du traitement par le Pembro.

Conjugués anticorps-médicament dans les tumeurs gynécologiques

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) font probablement partie des nouvelles classes de médicaments les plus intéressantes qui sont actuellement en cours de développement dans les tumeurs solides.¹⁶ Les ADC permettent de combiner la spécificité d’un anticorps monoclonal pour les récepteurs à la surface des cellules tumorales avec la cytotoxicité de petites molécules. Lors du congrès de la SGO, une série d’études sur les ADC dans les tumeurs gynécologiques a été présentée.

Trastuzumab déruxtécan

Dans le cas du trastuzumab déruxtécan (T-DXd), l’anticorps anti-HER2 trastuzumab est associé à l’inhibiteur de topoisomérase déruxtécan. Dans l’étude de référence DESTINY-PanTumor02, le T-DXd a montré une efficacité antitumorale dans les tumeurs exprimant HER2, en particulier chez les patientes atteintes de cancer de l’endomètre (EC), de cancer du col de l’utérus (CC) et de cancer de l’ovaire (OC) et ayant reçu un traitement préalable à fortes doses à partir de la deuxième ligne.¹⁷ De nouvelles analyses de sous-groupes ont été présentées par Vicky Makker (New York, États-Unis).¹⁸

Une réponse globale (ORR) cliniquement pertinente pour l’EC, le CC et l’OC (85, 75 et 64%, respectivement) a été obtenue en cas d’expression de HER2 avec un score IHC 3+ et 2+, l’ORR la plus élevée ayant été obtenue avec un score IHC 3+. La réponse était indépendante des traitements antérieurs et de la présence de biomarqueurs pertinents pour la maladie. Déjà autorisé dans le cancer du sein, le T-DXd reste également porteur d’espoir dans les tumeurs gynécologiques.

Raludotatug déruxtécan

Le raludotatug déruxtécan (R-DXd) est dirigé contre la cadhérine-6, qui est exprimée sur jusqu’à 85% de toutes les tumeurs OC. Kathleen Moore (Oklahoma City, États-Unis) a indiqué que le R-DXd avait permis d’atteindre une ORR de 49% avec une durée de réponse médiane de onze mois dans une étude de phase I chez des patientes atteintes d’OC et ayant reçu un traitement antérieur à fortes doses.¹⁹ La réponse n’était pas corrélée à l’expression de la cible. Une étude de phase II/III a été initiée.

Tisotumab védotine

Le tisotumab védotine (TV) est un ADC avec le facteur tissulaire comme antigène cible, qui a été autorisé par la FDA dans le CC récidivant/métastasé (r/m). Brian Slomovitz (Miami Beach, États-Unis) a présenté les résultats de l’étude de phase III ouverte innovaTV 301, qui a comparé le TV en deuxième ou troisième ligne à une CTx.²⁰ Le TV a permis de réduire de 30% le risque de décès des patientes atteintes de CC r/m, avec un taux d’OS à 12 mois de 49% par rapport à 35% avec la CTx. Pour cet ADC également, la réponse était indépendante de l’expression de la cible.

Le profil de sécurité du traitement semblait gérable. Avec ces résultats, le cisotumab védotine pourrait devenir le nouveau traitement de référence dans le CC r/m après l’échec de la CTx à base de platine.

Sacituzumab govitécan

Le sacituzumab govitécan (SG) est un ADC dirigé contre Trop-2 avec SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan, comme charge utile. Le SG est également autorisé en Europe dans le cancer du sein métastatique triple négatif à partir de la deuxième ligne.

Jusheng An (Pékin, Chine) a présenté les résultats intermédiaires de l’étude de phase II EVER-132-003 portant sur le SG chez des patientes chinoises atteintes de CC r/m, le plus souvent en deuxième ou troisième ligne.²¹ Le SG en monothérapie a montré une activité antitumorale prometteuse (ORR: 50%, durée de réponse médiane: 9,2 mois). Le taux d’abandon du traitement en raison d’effets secondaires était faible.

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Littérature: