Les néoplasies myélodysplasiques: stratégies thérapeutiques personnalisées

Les progrès réalisés dans la compréhension moléculaire des néoplasies myélodysplasiques (MDS, myelodysplastic syndrome) ont permis de mettre au point des approches thérapeutiques personnalisées qui améliorent le pronostic et la qualité de vie des patient·es. Cet article de synthèse examine les plus récents développements et stratégies thérapeutiques pour les patient·es atteint·es de MDS à faible risque et à haut risque et souligne l’importance des plans de traitement individualisés dans l’hématologie moderne.

Depuis la classification de 2022 de l’OMS, le terme «néoplasies myélodysplasiques» est utilisé, mais l’abréviation «MDS» est restée;¹ dans la classification ICC, on parle cependant toujours de syndromes myélodysplasiques – la terminologie plus récente peut être lue comme «néoplasies MyéloDysplaSiques» pour correspondre encore à l’abréviation.

Les MDS sont un groupe hétérogène de maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique, caractérisées par une hématopoïèse dysplasique et inefficace. Il en résulte des cytopénies périphériques plus ou moins prononcées (avec le plus souvent une anémie comme symptôme principal) et un risque accru de transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA). La médecine personnalisée, basée sur les connaissances moléculaires, révolutionne de plus en plus les possibilités thérapeutiques et permet des approches thérapeutiques personnalisées.

Diagnostic et épidémiologie

Les données épidémiologiques montrent qu’environ 60 à 70% des cas de MDS sont classés comme MDS à faible risque (LR-MDS) selon le système international de scoring pronostique révisé (IPSS-R). Les patient·es atteint·es de LR-MDS présentent souvent des cytopénies asymptomatiques, mais nécessitent une surveillance étroite en raison du potentiel de progression. La stratification du risque moléculaire, y compris les mutations somatiques et le score de risque d’hématopoïèse clonale (CHRS, Clonal Hematopoiesis Risk Score), améliore la précision du pronostic en identifiant les modifications génétiques à haut risque. Cette stratification est cruciale pour les décisions thérapeutiques et les interventions précoces chez les patient·es présentant une forte probabilité de progression (Fig.1 et 2).^2,3

Paysage thérapeutique actuel

Outre l’âge, l’état général et les comorbidités, le traitement des MDS est basé sur des scores de risque, les objectifs thérapeutiques étant différents pour les patient·es à faible risque et les patient·es à haut risque.

Recommandation pour le LR-MDS

• Réduction des cytopénies et diminution ou prévention de la dépendance à la transfusion

• Amélioration de la qualité de vie grâce à des mesures de soutien telles que, entre autres, l’administration de transfusions d’érythrocytes et la chélation du fer

• Utilisation d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) pour corriger l’anémie

Pour les MDS à haut risque (HR-MDS)

• Focalisation sur la modification de l’évolution de la maladie et la prévention de la progression vers la LMA

• Substances hypométhylantes (HMA) comme l’azacitidine et la décitabine dans le traitement standard de première intention

• Transplantation de cellules souches allogéniques comme option curative potentielle, limitée par l’âge et les comorbidités des patient·es

Malgré ces traitements, le pronostic des patient·es atteint·es de HR-MDS reste défavorable, avec une survie globale médiane souvent inférieure à deux ans après un traitement par HMA, ce qui souligne le besoin de traitements plus efficaces et mieux tolérés.

Nouvelles thérapies et nouveaux concepts

Intervention précoce en cas de pré-MDS

L’identification d’états tels que CHIP et CCUS ouvre de nouvelles possibilités d’intervention.

Les personnes atteintes de CHIP portent des mutations somatiques sans cytopénies manifestes, tandis que les patient·es atteint·es de CCUS présentent des cytopénies inexpliquées avec des mutations clonales, mais sans preuve de dysplasie morphologique. Ces deux états sont associés à un risque accru de MDS, de LMA et de maladies cardiovasculaires.

Les études actuelles examinent les stratégies de surveillance et les interventions thérapeutiques précoces afin de retarder ou d’empêcher l’apparition de la maladie. Les patient·es présentant un CCUS à haut risque ont une évolution similaire à celle des patient·es atteint·es de LR-MDS.^2,3

Dans ce domaine, des stratégies telles que l’administration de fortes doses de vitamine C dans les CCUS et les MDS avec mutation de TET2,⁴ l’utilisation précoce de l’énasidenib (étude de phaseI),⁵ le canakinumab (étude de phaseII)⁶ ainsi que la metformine, qui pourrait éventuellement jouer un rôle dans les CHIP/CCUS avec une mutation de DNMT3A-R882 (étude de phaseII), sont actuellement à l’étude.⁷ Les résultats à ce sujet sont attendus.

LR-MDS: thérapies ciblées

Luspatercept et substances similaires

• Le luspatercept sert de «piège à ligand» pour les récepteurs de l’activine et module la signalisation du TGFβ pour favoriser l’érythropoïèse.

• Les études MEDALIST⁸ et COMMANDS⁹ ont montré une réduction significative des besoins transfusionnels et une amélioration du taux d’hémoglobine chez les patient·es atteint·es de LR-MDS avec sidéroblastes en anneau et/ou mutation de SF3B1.

• L’étude de phaseIII ELEMENT-MDS évalue l’utilisation précoce du luspatercept ou de l’EPO avant la dépendance transfusionnelle.¹⁰

• Une substance plus récente est l’elritercept (KER-050). L’étude de phaseII KER050-MD-201 a montré de très bons taux de réponse dans les LR-MDS, même avec des besoins transfusionnels élevés.¹¹

Lénalidomide

• Médicament immunomodulateur particulièrement efficace chez les patient·es porteur·euses de la mutation del(5q)

• L’étude MDS-004 a montré un taux élevé d’indépendance vis-à-vis de la transfusion.¹²

• L’étude de phaseIII SintraREV a également montré une efficacité pour une utilisation précoce du lénalidomide.¹³

Imételstat

• L’imételstat est un inhibiteur de la télomérase qui, sur la base des données de l’étude de phaseIII IMerge,¹⁴ a été approuvé aux États-Unis chez les patient·es atteint·es de LR-MDS et dépendant·es des transfusions qui ne répondent pas à l’ASE ou qui deviennent réfractaires au cours du traitement.

• Lors du congrès annuel 2024 de l’EHA, les données étendues de l’étude ont été présentées, montrant une indépendance transfusionnelle chez 18% des participant·es (vs 2% pour le placebo), même après un an.

HR-MDS: des approches innovantes

Inhibiteurs de l’IDH

• Environ 3 à 12% des patient·es atteint·es de MDS présentent une mutation d’IDH, qui est considérée comme une mutation pilote pour l’évolution vers la LMA et qui est associée à un mauvais pronostic.^15–17 L’ivosidénib (IDH1) et l’énasidénib (IDH2) ont été approuvés par la FDA aux États-Unis pour le traitement de la LMA.

• Des agents tels que l’ivosidénib (inhibiteur de l’IDH1) et l’énasidénib (inhibiteur de l’IDH2) présentent des résultats prometteurs et font l’objet d’autres études, notamment en combinaison avec les HMA.^18,19

Thérapies ciblées par RARα

• Environ 50% des patient·es atteint·es de MDS présentent une surexpression de RARα.

• Actuellement, le tamibarotène, un agoniste du RARα, est étudié en combinaison avec l’azacitidine dans le cadre d’une étude de phaseIII dans le HR-MDS récemment diagnostiqué.²⁰ Les résultats sont en attente. Une étude de phaseII chez des patient·es atteint·es de LMA a montré une réponse complète chez 61% des patient·es.²¹

Eltanexor (KPT-8602) et HMA de «deuxième génération»

• L’eltanexor, un inhibiteur sélectif de l’exportation nucléaire, montre une activité dans les MDS réfractaires aux HMA.²²

• De nouveaux HMA aux propriétés pharmacocinétiques améliorées sont en cours de développement afin de surmonter les résistances et d’augmenter l’efficacité.^23,24

CPX-351 (Vyxeos)

• Dans une étude de phaseII, un taux de réponse de 87% a été obtenu chez des patient·es aptes à la transplantation et atteint·es de HR-MDS récemment diagnostiqués et de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), 94% des patient·es ayant reçu une greffe de cellules souches allogéniques.²⁵

• D’autres études sont actuellement en cours dans les MDS récemment diagnostiqués et dans les MDS post-échec des HMA.^26,27

Inhibiteurs de BCL2

• La protéine BCL2 est surexprimée dans les néoplasies hématologiques, en corrélation inverse avec la réponse aux HMA et la survie. Jusqu’à présent, la plupart des études portaient sur la LMA.²⁸

• De plus en plus d’études sont maintenant menées sur les MDS et la LMMC.^29,30 D’autres études de phaseII/III sont en cours.^31,32

Perspectives d’avenir et conclusion

Le traitement des MDS est en train d’évoluer, sous l’impulsion des diagnostics moléculaires et des thérapies ciblées. Les approches personnalisées, basées sur les profils génétiques et épigénétiques, promettent d’améliorer les taux de survie et la qualité de vie des patient·es.

Les recherches futures devraient se concentrer sur l’intégration de nouveaux principes actifs dans les traitements standard, l’optimisation des traitements d’association et l’identification de biomarqueurs prédictifs. De plus, des interventions précoces dans les états pré-MDS pourraient modifier fondamentalement la prise en charge des néoplasies myéloïdes.

Littérature: