NSCLC de stade III: rôle de la radiothérapie à l’ère de l’immunothérapie

La radiothérapie est une pierre angulaire du traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade III. Les nouveaux développements sont marqués de manière déterminante par l’introduction de l’immunothérapie dans le cadre du traitement multimodal.

Le cancer du poumon non à petites cellules («non-small cell lung cancer», NSCLC) de stade III comprend un groupe hétérogène de patient·es dont le traitement optimal fait l’objet d’une recherche clinique continue. Alors que la prise en charge thérapeutique n’avait guère évolué pendant de nombreuses années, l’introduction des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) en particulier a permis de réaliser des progrès thérapeutiques très attendus. Dans le contexte de ces développements, la discussion sur le rôle de la radiothérapie dans le NSCLC de stade III a également été relancée.

Près de 15 ans se sont écoulés depuis la publication des résultats de l’étude nord-américaine Intergroup-0139 et de l’étude européenne EORTC-08941. Complétées depuis par l’étude germano-néerlandaise ESPATUE, ces études de phase III ont démontré en résumé qu’une chimioradiothérapie combinée pouvait être considérée comme équivalente à une approche avec résection après chimio(radio)thérapie en termes de survie.^1–3 L’étude SAKK-16/00 a en outre révélé qu’une chimioradiothérapie néoadjuvante n’améliorait pas les résultats thérapeutiques par rapport à une chimiothérapie seule avant résection, de sorte qu’un traitement trimodal planifié est désormais uniquement recommandé dans des cas exceptionnels (p.ex. pour les tumeurs de Pancoast).⁴

Actuellement, on distingue en premier lieu les approches avec traitement systémique néoadjuvant (le cas échéant, périopératoire) avant résection et la chimioradiothérapie combinée définitive. La stratégie thérapeutique est définie individuellement et de manière interdisciplinaire, bien que la pratique et l’expertise locales puissent tout à fait différer entre les centres.^5,6

Dans l’étude PACIFIC, les ICI ont fait pour la première fois leur entrée en tant que traitement de référence du NSCLC de stade III.⁷ Des patient·es atteint·es de NSCLC non résécable de stade III et n’ayant pas connu de progression de la maladie après une chimioradiothérapie combinée définitive ont été randomisé·es entre un traitement de 12 mois par le durvalumab, un anticorps anti-PD-L1, ou un placebo. L’avantage significatif en termes de survie globale et de survie sans progression (PFS) a conduit à une large acceptation de l’immunothérapie de consolidation dans ce contexte. Il convient de noter que l’étude PACIFIC a permis d’obtenir un résultat sans précédent pour les patient·es atteint·es de NSCLC non résécable de stade III, avec une survie à 5 ans de 43% dans le bras expérimental (Fig. 1). Il faut toutefois souligner que les patient·es ont été inclus·es seulement après la fin de la chimioradiothérapie et en l’absence de progression, ce qui implique une certaine sélection des patient·es.

Les comparaisons numériques entre les essais cliniques, dont les caractéristiques des patient·es sont souvent très différentes, restent donc difficiles. Cela vaut également pour les études de phase III avec chimio-immunothérapie néoadjuvante ou périopératoire, qui ont récemment obtenu d’excellents résultats dans un collectif plus large, y compris à des stades tumoraux plus précoces.^8–10 La collaboration interdisciplinaire au sein des «Tumor Boards» reste déterminante, et il faut avant tout tenir compte de la condition d’une résécabilité primaire (et non potentielle) pour les études mentionnées.

Études portant sur les approches alternatives avec immunothérapie

L’introduction de l’immunothérapie a également ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques en association avec la radiothérapie. Cela est important car, malgré la recommandation d’une chimioradiothérapie concomitante, une proportion importante de patient·es atteint·es de NSCLC non résécable de stade III reçoivent un traitement différent.¹¹ Des approches alternatives avec immunothérapie sont donc actuellement examinées dans diverses études cliniques.

Dans l’étude japonaise DOLPHIN, 35 patient·es présentant une expression de PD-L1 ≥1% ont reçu un traitement par radiothérapie plus durvalumab (sans chimiothérapie). L’étude a obtenu un résultat très prometteur, avec un taux de PFS à 1 an de 72%.¹² Pour les patient·es plus âgées et/ou en moins bonne santé, une approche similaire est actuellement évaluée dans l’étude allemande TRADE-hypo, dans laquelle une radiothérapie hypofractionnée est également examinée en plus de la radiothérapie conventionnelle, afin d’améliorer éventuellement l’interaction avec l’immunothérapie.¹³ Une immunothérapie de consolidation après une radiothérapie seule peut également être envisagée comme option pour les patient·es qui ne sont pas éligibles pour une chimio(radio)thérapie.^14,15

On peut s’attendre à ce que le traitement soit encore plus individuel à l’avenir. L’étude SPRINT a par exemple traité 25 patient·es atteint·es de NSCLC non résécable et présentant une expression de PD-L1 ≥50% par radio-immunothérapie séquentielle individuelle: les patient·es ont reçu trois cycles d’induction par le pembrolizumab, suivis d’une radiothérapie adaptée au risque (basée sur la TEP-TDM) et d’une poursuite du traitement par le pembrolizumab pendant un an au total. Ici aussi, un résultat très prometteur a été obtenu avec un taux de PFS à 1 an de 76% et une faible toxicité.¹⁶ D’autres exemples comprennent des approches avec radiothérapie stéréotaxique ainsi que des associations avec de nouvelles substances.^17,18

Les questions en suspens font l’objet de recherches actuelles

L’intégration optimale de la radiothérapie et de l’immunothérapie sont toujours des sujets de discussion, tant en ce qui concerne la dose et le fractionnement que le volume cible et le moment opportun de la radiothérapie. La question de savoir si l’immunothérapie doit être administrée en même temps que la chimioradiothérapie définitive en cas de NSCLC de stade III reste en suspens. Plusieurs études de phase III actuelles portent sur ce sujet, le communiqué de presse ayant indiqué que l’ajout de durvalumab dans l’étude PACIFIC-2 n’avait pas permis de prolonger la PFS par rapport au traitement de référence.¹⁹ Il reste à attendre les résultats ultérieurs.

Le rôle de la radiothérapie en périopératoire fait également à nouveau l’objet de recherches à l’ère de l’immunothérapie. Actuellement, l’étude suisse SAKK 16/18 examine si une irradiation de la tumeur primitive peut encore améliorer la PFS après chimio-immunothérapie néoadjuvante en cas de NSCLC résécable de stade IIIA(N2) par rapport à l’étude précédente SAKK 16/14.²⁰ La radiothérapie est effectuée parallèlement à l’immunothérapie néoadjuvante en évitant le médiastin afin de prévenir toute toxicité et tout effet immunosuppresseur (Fig. 2). De plus, il est spécial que trois concepts de radiothérapie différents soient étudiés de manière randomisée afin d’examiner les différences éventuelles de synergie avec l’immunothérapie. Des données intérimaires confirment la sécurité de cette approche, pour laquelle une étude chinoise à petite échelle de forme similaire a récemment pu présenter un taux de rémission pathologique (MPR) très élevé de 76%.^21,22

En résumé, le suspense reste entier en ce qui concerne le NSCLC de stade III: les progrès réalisés dans les approches chirurgicales et non chirurgicales apportent des améliorations attendues depuis longtemps par les patient·es, et les traitements vont continuer d’être perfectionné dans les années à venir. Même à l’ère de l’immunothérapie, la radiothérapie reste une pierre angulaire du traitement multimodal, qui devient de plus en plus individuel.

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