Données actuelles sur les principales pistes de recherche sur le cancer de la prostate

Des études intéressantes sur le cancer de la prostate ont été présentées lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) de cette année à Chicago. Il n’est toutefois pas encore possible d’en tirer des recommandations concrètes pour la pratique quotidienne.

PSMAfore: données actuelles sur la thérapie par radioligand

L’étude PSMAfore a déjà été présentée à l’ESMO 2023¹ et n’a toujours pas été publiée dans son intégralité. Elle a inclus des patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) et présentant une progression sous ou après un traitement par un ARPI («androgen receptor pathway inhibitor») qui étaient candidats à un changement d’ARPI. Ils ont été randomisés pour recevoir une thérapie par le radioligand ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 ou pour changer d’ARPI. La thérapie par radioligand a été administrée à la dose standard toutes les six semaines jusqu’à un maximum de six cycles. En cas de progression des patients dans le bras de contrôle, une permutation des groupes était possible, à condition que les critères soient remplis. En ce qui concerne le critère d’évaluation primaire de survie sans progression radiographique (rPFS), un résultat significatif a déjà été observé lors de la présentation à l’ESMO 2023.¹

La deuxième analyse intermédiaire, présentée au congrès de l’AUA en 2024, a confirmé cet avantage en termes de rPFS (12,02 par rapport à 5,59 mois, HR: 0,43, IC à 95%: 0,33–0,54).² La survie globale (OS) en tant que critère d’évaluation secondaire n’était pas significativement plus longue pour la thérapie par radioligand par rapport au changement d’ARPI lors de la présentation initiale à l’ESMO 2023.

La troisième analyse intermédiaire présentée à l’ASCO 2024 ne montre toujours pas d’avantage significatif en termes d’OS (23,66 par rapport à 23,85 mois, HR: 0,98, IC à 95%: 0,75–1,28).L’absence d’avantage en termes d’OS peut s’expliquer par le fait qu’une proportion significative de patients du bras de contrôle ont opté pour le traitement actif en cas de progression. Au total, 57,3% des patients du bras de contrôle ont pu passer au traitement actif en cas de progression. Karim Fizazi a maintenant également présenté des données sur la qualité de vie qui mettent toutes en évidence un avantage pour la thérapie par radioligand, par exemple dans le score FACT-P, mais aussi dans le délai avant l’aggravation des douleurs. En ce qui concerne les effets secondaires, le tableau clinique déjà évoqué initialement n’a pas changé de manière significative. La thérapie par radioligand est globalement bien tolérée. L’effet secondaire le plus fréquent est la sécheresse buccale, qui survient chez 57,3% des patients (tous degrés confondus), les nausées sont également plus fréquentes que dans le bras de contrôle sous ARPI (31,3% par rapport à 12,1%), de même que la constipation (22% par rapport à 13,4%), la diarrhée (16,3% par rapport à 8,6%) et l’anémie (24,2% par rapport à 16,8%).³Les données de l’étude PSMAfore révèlent dans l’ensemble une thérapie efficace pour les patients atteints de CRPC métastatique (mCRPC) et ayant déjà reçu un traitement endocrinien. Si l’on tient compte du fait que le bras de comparaison (changement d’ARPI) est un bras de contrôle faible et peu efficace, l’activité antitumorale dans l’étude PSMAfore n’est pas remarquable dans l’ensemble. Il est probable qu’une meilleure sélection des patients permettrait d’obtenir une efficacité plus pertinente, plus longue et meilleure dans un sous-groupe de patients (p.ex. en fonction du schéma du processus métastatique ou de l’intensité de l’expression du PSMA). Pour les patients aptes à recevoir la chimiothérapie ou la thérapie par radioligand, et lorsqu’un changement rapide de traitement est nécessaire (p.ex. en raison de métastases ou de la cinétique tumorale), il faut alors envisager l’utilisation rapide de la chimiothérapie par le docétaxel et de la thérapie par radioligand comme troisième option thérapeutique.

Pertinence diagnostique de l’ADN tumoral circulant

Un deuxième travail issu de l’étude PSMAfore, présenté par Johann De Bono, a examiné les résultats de la détermination de l’ADN tumoral circulant (ADNc) et son association avec la réponse.⁴ À la référence, environ 65% des patients des deux bras de l’étude avaient une fraction d’ADNc >0,5%, ce qui s’est avéré être un facteur pronostique important dans les analyses présentées. Les patients avec une fraction d’ADNc >0,5% ont présenté une rPFS nettement plus courte (2,55 mois) par rapport à ceux qui avaient une fraction d’ADNc ≤0,5% (13,63 mois). La dynamique sous la thérapie est également intéressante. Les patients dont la fraction d’ADNc détectable est tombée en dessous du seuil de détection pendant la thérapie ont présenté une rPFS nettement plus longue (12 mois) que les patients dont la fraction d’ADNc n’a pas chuté (3,7 mois).

Plusieurs biomarqueurs supplémentaires ont été étudiés et l’amplification du chromosome 8q, l’amplification du RA ou les altérations du gène TP53 étaient des biomarqueurs pronostiques importants associés à une rPFS plus courte et à une moins bonne réponse tumorale. Les analyses de l’ADNc, telles qu’elles ont été examinées dans le cadre de l’étude PSMAfore, ne sont pas encore prêtes à être utilisées dans la pratique clinique quotidienne, mais elles fournissent des informations importantes, par exemple pour la conception ou la stratification d’autres études cliniques.

CYCLONE 2: aucun avantage de l’abémaciclib dans le mCRPC

L’étude CYCLONE-2 a comparé l’utilisation de l’inhibiteur de CDK4/6 abémaciclib en association avec l’abiratérone/prednisone à l’abiratérone/prednisone plus placebo chez des patients atteints de CRPC en première ligne de traitement.⁵ Sur la base de l’efficacité de l’inhibiteur de CDK4/6 dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et étant donné que la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes active également le CDK4/6, il existait une bonne raison d’étudier ce traitement en première ligne dans le mCRPC. Malheureusement, cette thérapie ciblée n’a montré aucun bénéfice supplémentaire pertinent et n’a pas pu améliorer le critère d’évaluation primaire de rPFS. Dans l’analyse de sous-groupe, il semblait y avoir un avantage pour les patients ayant un taux de PSA plus élevé ou un score de Gleason de 8–10 ou des métastases synchrones au moment du diagnostic. Ces données génèrent des hypothèses et une autre étude de phase III (CYCLONE 3) n’a pas encore été évaluée. Après l’ASCO 2024, il n’existe toutefois actuellement aucune indication pour l’utilisation de l’abémaciclib en cas de résistance à la castration.

Étude MAST: metformine pour le PC localisé à faible risque

Une autre étude intéressante a été présentée sous forme de «late-breaking abstract». Dans le cadre de l’étude MAST, l’utilisation de la metformine à 850mg 2 fois par jour pendant 35 mois a été comparée à un placebo chez des patients qualifiés pour une surveillance active en raison d’un cancer de la prostate localisé à faible risque.⁶ Il existe une bonne raison sur le plan biologique et également des données épidémiologiques solides qui soutiennent l’utilisation de la metformine dans le cancer de la prostate.

Dans le cadre de l’étude MAST, il n’a toutefois pas été possible de prolonger le délai jusqu’à la progression des patients sous surveillance active et donc jusqu’à la décision concernant le traitement actif. Chez les patients dont l’indice de masse corporelle (IMC) était ≥30, les résultats du groupe sous metformine se sont même révélés significativement inférieurs que ceux du groupe sous placebo, bien qu’il s’agisse d’une analyse de sous-groupe dont la pertinence est limitée. La metformine ne peut donc pas être recommandée chez les patients sous surveillance active dans le but de prévenir la progression de la maladie.

Les données de l’étude STAMPEDE, qui évalue l’utilisation de la metformine dans les cancers métastatiques hormonosensibles, sont attendues sous peu et on a hâte de connaître ces résultats.

NEPTUNES

L’étude NEPTUNES est une étude de phase II avec sélection de biomarqueurs, avec deux cohortes, qui évalue l’association nivolumab plus ipilimumab dans le mCRPC (une fois avec le schéma nivolumab à 1mg/kg+ipilimumab à 3mg/kg de poids corporel et une fois avec le schéma nivolumab à 3mg/kg+ipilimumab à 1mg/kg de poids corporel).⁷ Ce qui est important dans cette étude, c’est qu’une sélection de biomarqueurs a été effectuée: avec la détection par immunohistochimie de défauts de réparation de l’ADN, d’un défaut de réparation des mésappariements (dMMR) ou de lymphocytes infiltrant la tumeur. Au total, 73 patients ont été inclus. Il n’est pas surprenant que l’association de nivolumab à 3mg/kg plus ipilimumab à 1mg/kg ait été mieux tolérée que l’autre schéma. Une réponse de 80% (10 patients) a été observée en cas de détection d’un dMMR et de 50% (8 patients) chez les patients présentant des altérations du gène BRCA1/2. La réponse était de 33% (21 patients) chez les patients présentant des lymphocytes infiltrant la tumeur, et une réponse de 25% (8 patients) a pu être documentée en cas de détection d’une altération du gène CDK12.

Seuls de très faibles taux de réponse ont été observés chez les patients présentant des altérations du gène ATM, CHD1 ou CHECK2. L’étude montre bien que l’inhibition combinée de points de contrôle dans le cancer de la prostate avancé est uniquement judicieuse en présence d’un bon biomarqueur. Sans surprise, la meilleure réponse est obtenue lorsqu’un dMMR est détecté. Les patients présentant une MSI ou une TMB élevée n’ont pas été évalués dans l’étude NEPTUNES, mais d’autres analyses de cette étude sont attendues.