Die Behandlung periprothetischer Infektionen
<p class="article-intro">Eine optimale Behandlung von periprothetischen Infektionen (PPI) ermöglicht Erfolgsraten um die 90 % . PPI können mittels präoperativer Gelenkpunktion, intraoperativer Mikrobiologie und Histologie sowie Sonikation der Prothese zuverlässig diagnostiziert werden. Erfolgsentscheidend sind die richtige Wahl des chirurgischen Vorgehens, ausreichend gründliche Débridements sowie die gezielte und biofilmaktive bakterizide Therapie.</p>
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<p class="article-content"><div class="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Jede schmerzhafte Prothese sollte als potenziell infiziert angesehen werden und somit einen standardisierten diagnostischen Algorithmus auslösen. Die Gelenkpunktion ist die genaueste und folglich die wichtigste Untersuchung.</li> <li>Prinzipiell wird zwischen akuter und chronischer periprothetischer Infektion unterschieden. Zugrunde liegt ein unreifer oder reifer Biofilm am Implantat. Als Unterscheidungskriterium wird ein Zeitraum von 3–4 Wochen zwischen OP und Symp­tomauftreten festgelegt.</li> <li>Die Therapie von periprothetischen Infektionen besteht immer aus einem radikalen chirurgischen Débridement zur Keimlastreduktion (Entfernung aller avitalen Gewebe bzw. Fremdkörper) und einer mindes­tens 12-wöchigen Antibio­tikatherapie im Anschluss.</li> <li>Bei akuten Infektionen kann durch chirurgisches Débridement, Wechsel aller austauschbaren (mobilen) Teile und anschliessende hoch dosierte Antibiotikagabe die Prothese meist erhalten werden. Voraussetzung sind suffiziente Weichteile und Erreger, die auf biofilmaktive Antibiotika sensibel reagieren. Bei chronischen Infektionen kann das Implantat nicht erhalten werden.</li> <li>Bei mehrzeitigen Prothesenwechseln richten sich die Häufigkeit der chirurgischen Débridements und die Dauer der Intervalle zwischen Explantation und Reimplantation bzw. Redébridement nach den klinischen und paraklinischen Infektionszeichen, den gelenkumgreifenden Weichteilen und den identifizierten Erregern.</li> <li>Im Intervall zwischen Prothesenexplantation und Reimplantation gibt es kein antibiotikafreies Intervall und keine Gelenkpunktion.</li> </ul> </div> <h2>Inzidenz</h2> <p>Endoprothesen ermöglichen eine enorme Verbesserung der Lebensqualität von Patienten, die unter den Symptomen von Gelenkabnutzungen leiden. Dadurch zählt die endoprothetische Versorgung mit Knie- und Hüftgelenken zu den erfolgreichsten Operationen der letzten Jahrzehnte. Der Therapieerfolg und die steigende Lebenserwartung lassen ein weiteres Ansteigen der Implantationszahlen erwarten. Aufgrund der hohen Implantationszahlen stellt die relativ geringe Inzidenz periprothethischer Infektionen sowohl nach dem primären Gelenkersatz (1–3 % ) wie auch nach Wechseloperationen (etwa 3–10 % ) ein medizinisch wie sozioökonomisch relevantes Problem dar. Dazu kommt, dass die tatsächliche Inzidenz aufgrund der schwierig zu diagnostizierenden biofilmassoziierten chronischen Infektionen, der sog. «Low grade»-Infektionen, unterschätzt wird und wir somit mit einer hohen Dunkelziffer an periprothetischen Infektionen rechnen müssen.</p> <h2>Infektion, Biofilm & Prävention</h2> <p>Eine Endoprothese kann auf drei unterschiedlichen Wegen infiziert werden:</p> <ul> <li>perioperativ durch Kontamination</li> <li>hämatogen durch Bakterien im Blut</li> <li>per continuitatem, z.B. Knieprothesen durch ein Erysipel</li> </ul> <p>Bakterien und Pilze bilden Biofilme an Fremdkörperoberflächen, um das Überleben der Kolonie zu sichern. Solche Biofilme bestehen zu 25–30 % aus Bakterien und zu 70–75 % aus amorpher Matrix. Nach der initialen Adhäsion an einer Fremdkörperoberfläche bilden die Mikroorganismen nach wenigen Stunden eine mehrschichtige Struktur (früher/unreifer Biofilm), welche dann sukzessiv in eine stabile Zellmatrix (reifer Biofilm) umgewandelt wird. <br />Dieser Vorgang dauert etwa 3–4 Wochen und ist die Basis für die therapieentscheidende Einteilung von PPI in akute und chronische Infektionen (Tab. 1). In der Biofilmmatrix befinden sich die Mikroorganismen in reduzierter metabolischer Aktivität. Deswegen sind sie gegen die meisten Antibiotika bis zu 1000-mal resistenter als aktive Keime. Ausnahmen bilden hier Rifampicin bei Staphylokokken und Chinolone bei gramnegativen Stäbchen, weil diese Substanzen eine intrinsische Aktivität gegenüber Biofilmen haben. <br />In der täglichen Routine dient die perioperative Antibiotikagabe als Prophylaxe; sie zielt darauf ab, bei einer perioperativen Kontamination eine Infektion bzw. die Bildung eines Biofilms zu verhindern. Diese Prophylaxe muss früh genug und in ausreichend hoher Dosierung verabreicht werden, damit zum Zeitpunkt der Implantation am Operationsort eine ausreichend hohe Antibiotikakonzentration vorhanden ist. Die Autoren empfehlen eine Gabe von 2g Cefazolin oder 1,5g Cefuroxim i.v. vor Operation (in der Regel als Einzeldosis zeitgleich mit Beginn der Narkosevorbereitungen) – falls eine Blutsperre angewandt wird: 30–60min vor Schliessen der Blutsperre. Bei Allergie (ausgenommen Typ I) können weiterhin Cephalosporine verabreicht werden. Bei Penicillinallergie vom Typ I (Anaphylaxie), bei Cephalosporinallergie oder einer hohen Rate an Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) ist Vancomycin Mittel der Wahl (1g i.v. als Einzeldosis, Beginn 2 Stunden vor Schnitt als langsame Infusion über 1 Stunde). Bei längeren Operationen (>3h) ist eine Wiederholung der Antibiotikagabe empfohlen, um bis zum Verschluss des Operationssitus eine ausreichend hohe Antibiotikakonzentration zu gewährleisten. <br />Um einer Infektion durch Hautkeime vorzubeugen, sind eine Ganzkörperwaschung mit einem antimikrobiellen Hautreinigungsmittel (Octenisan) sowie die dreimalige Anwendung eines antimikrobiellen Nasengels empfohlen. Persönliche Hautpflegeprodukte sollten nicht verwendet werden. Ebenso gibt es die klare Empfehlung, bei «blutigen» Zahnbehandlungen eine antibiotische Abschirmung vorzunehmen, um hämatogene Infektionen zu verhindern. Generell gilt, dass jede Bakteriämie bei Prothesenträgern frühzeitig antibiotisch behandelt werden sollte.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1702_Weblinks_s20_1.jpg" alt="" width="2150" height="921" /></p> <h2>Diagnostik</h2> <h2>Anamnese und Klinik</h2> <p>Die klinische Symptomatik ist richtungsweisend für die Diagnostik von PPI. Ruhe- und Nachtschmerzen sowie nach der Implantation aufgetretene Wundheilungsstörungen, verlängerte Wundsekretion und prolongierte Antibiotikatherapie deuten anamnestisch auf eine PPI hin. Weiters wissen wir, dass die Hauptursache von Prothesenversagen innerhalb der ersten drei Jahre Infektionen sind. In der Untersuchung zeigen sich oft die klassischen fünf Infektionszeichen: Rubor, Tumor, Calor, Dolor und Functio laesa.</p> <h2>Gelenkpunktion</h2> <p>Besteht klinisch oder anamnestisch der Verdacht auf PPI, ist die Gelenkpunktion indiziert. Es wird die Zellzahl (Leukozyten, % Granulozyten) im Gelenkpunktat innerhalb von 24h bestimmt. Als Grenzwerte gelten >2.000 Leukozyten/μl oder >70 % Granulozyten. Die Zellzahlbestimmung im Gelenkpunktat ist der genaueste Parameter zur präoperativen Diagnostik von PPI, weil die Zellzahl auch bei sog. Low-grade-Infektionen erhöht ist. Falsch positiv ist die Zellzahl bei rheumatischen Erkrankungen, Kristallarthropathien, chronischer Instabilität bzw. bis zu sechs Wochen postoperativ. <br />Die mikrobiologische Untersuchung (14-tägige Bebrütung) inkl. Resistenzbestimmung erfolgt am besten, nachdem das Gelenkflüssigkeitsaspirat in pädiatrische Blutkulturflaschen geimpft worden ist, weil so nur eine geringe Menge (1ml) ein verlässliches Ergebnis liefert. Durch mikrobiologische Methoden können nur frei in der Flüssigkeit (planktonisch) lebende Mikroorganismen nachgewiesen werden, während die, die als Biofilm am Implantat haften, nicht immer nachweisbar sind (geringere Sensitivität). <br />In Erprobung befindliche Infektionsbiomarker (z.B. Alpha-Defensin) zeigen eine vielversprechende Genauigkeit, sind jedoch mangels umfassender Studien­ergebnisse noch nicht Routinediagnostik.</p> <h2>CRP-Wert</h2> <p>Das CRP ist nicht ausreichend sensitiv bzw. spezifisch, um das Vorliegen einer PPI zu diagnostizieren. Ansteigende CRP-Werte nach TEP-Implantation oder -Revision geben jedoch bei Infektionszeichen im Bereich des Gelenkes einen klaren Hinweis auf das Vorliegen einer PPI.</p> <h2>Gewebeproben</h2> <p>Goldstandard in der Diagnostik und Erregerbestimmung von PPI ist die histologische und mikrobiologische Untersuchung von Material aus dem Prothesen-Knochen-Interface (periprothetische Membran). Wichtig ist, dass mindestens 3–5 Proben dort entnommen werden, wo Symptome beklagt bzw. Osteolysen, Lockerungen oder makroskopisch entzündlich veränderte Gewebe identifiziert werden. Die Probenentnahme sollte vor der Antibiotikatherapie erfolgen. Wenn bereits empirisch Antibiotika gegeben wurden, sollten diese zwei Wochen vor einer Probenentnahme abgesetzt werden. Bei hoch virulenten Erregern wie S. aureus, Escherichia coli oder Streptokokken gilt bereits eine positive Probe als sicherer PPI-Nachweis, während bei niedrig virulenten Erregern wie S. epidermidis und Propionibacterium acnes mindestens 2 positive Proben erforderlich sind, um eine Abgrenzung zu einer Kontamination zu erlauben. In jedem Fall sollte eine 14-tägige Bebrütung erfolgen. Die Beurteilung der histologischen Untersuchung von periprothetischen Gewebeproben geschieht nach Krenn und Morawietz, wobei Typ II (infektiöser Typ) und Typ III (Mischtyp) für das Vorliegen einer PPI sprechen.</p> <h2>Sonikation</h2> <p>Die Sonikation erlaubt den Nachweis von als Biofilm auf der Prothese residenten Keimen, die sonst keiner Diagnostik zugänglich sind. Die Sonikation ist somit essenziell für die Diagnostik und die Therapie von (chronischen) PPI.<br />Die diagnostischen Kriterien für PPI sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1702_Weblinks_s20_2.jpg" alt="" width="1419" height="1271" /></p> <h2>Therapie</h2> <p>Die Behandlung einer PPI umfasst immer zwei Komponenten: eine chirurgische und eine antibiotische. Zentral in der Erstellung eines Therapieplans ist das oben dargestellte systematisierte diagnostische Vorgehen. Aus diesem ergibt sich die Einordnung eines jeden Falles in einen entsprechenden therapeutischen Algorithmus. Diesem Algorithmus (Abb. 1) ist in der Folge streng zu folgen, denn nur so kann dem Patienten eine optimale Therapie garantiert werden.</p> <h2>Chirurgisches Vorgehen</h2> <p>Prinzipiell wird zwischen akuten und chronischen PPI unterschieden. Bei der akuten PPI ist ein Prothesenerhalt möglich – vorausgesetzt, es liegen keine Problemkeime vor, die Prothese ist nicht gelockert und mechanisch einwandfrei und die das Gelenk umgebenden Weichteile sind suffizient (keine Fistel). In solchen Fällen kann durch radikales Débridement und Wechsel aller mobilen (austauschbaren) Prothesenkomponenten eine prothesenerhaltende Therapie durchgeführt werden.<br />Bei chronischen PPI muss aufgrund des reifen Biofilms immer ein Wechsel aller Prothesenteile erfolgen. Voraussetzung für einen einzeitigen Wechsel ist die Abwesenheit von komplizierenden Faktoren wie Problemkeimen, insuffizienten Weichteilen (Fistel) oder multiplen Vorrevisionen. Ansonsten ist ein zwei- oder mehrzeitiges Vorgehen empfohlen. Hierbei kann ein verkürztes Intervall von 2–3 Wochen gewählt werden, sofern keine kompromittierten Weichteile oder Knochen vorliegen und keine Problemkeime nachgewiesen wurden. Ist dies nicht der Fall, ist ein längeres Intervall (6–8 Wochen) empfohlen. Wurden Problemkeime nachgewiesen oder handelt es sich um persistierende oder chronisch rezidivierende Infektionen, ist ein drei- oder mehrzeitiges Vorgehen empfohlen. Voraussetzungen für die Reimplantation einer Gelenkprothese sind immer:</p> <ul> <li>zumindest annähernd normale klinische und paraklinische Infektionsparameter</li> <li>suffiziente Weichteile</li> <li>die Möglichkeit der stabilen Prothesenverankerung im Knochen</li> </ul> <p>Beim drei- oder mehrzeitigen Vorgehen entscheiden klinische und paraklinische Infektionsparameter sowie die Weichteil- und Knochenverhältnisse über den Zeitpunkt der Revisionen. Bei mehrzeitigen Wechseln besteht die Möglichkeit, im Intervall durch die Anwendung von aus antibiotikahaltigem Knochenzement bestehenden Spacern lokal die Antibiotikakonzentration zu erhöhen. Hier empfiehlt sich ein resistenzadaptiertes Vorgehen oder die kalkulierte Beimengung von Vancomycin zum standardisiert genta- bzw. clindamycinhaltigen PMMA (2–4g Vancomycin pro 40g PMMA); bei Pilzinfektionen 150mg Amphotericin B pro 40g Zement (Fungizone, nicht das liposomale Ambisome!). <br />Die Notwendigkeit, zu entscheiden, ob ein ein- oder mehrzeitiges Vorgehen gewählt wird, besteht sowohl für den Fall der Reimplantation einer Endprothese als auch für den Fall der Anlage einer permanenten Arthrodese (z.B. am Kniegelenk, bei plegischer Extremität oder nicht behebbarer Streckapparatinsuffizienz), da in beiden Fällen permanent Fremdmaterial eingebracht werden muss.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1702_Weblinks_s20_3.jpg" alt="" width="1456" height="2204" /></p> <h2>Antibiotische Therapie</h2> <p>Die Dauer der Antibiotikagabe wurde im Rahmen dieses Behandlungskonzeptes mit insgesamt 12 Wochen bei allen septischen Endoprothesenwechseln vereinheitlicht. Beim mehrzeitigen Wechsel erfolgt nach dem Prothesenausbau im Intervall die Osteomyelitistherapie ohne Biofilmaktivität und erst nach der Prothesen­reimplantation die Therapie mit Biofilmaktivität (Abb. 2). Postoperativ wird die Antibiose ca. zwei Wochen i.v. verabreicht und dann oralisiert. Intravenöse und orale antibiotische Therapien sind in Abbildung 3 zusammengefasst.<br />Beim mehrzeitigen Wechsel dient die Antibiose nach dem ersten Débridement grundsätzlich der weiteren Keimlastreduktion (Osteomyelitistherapie). Im Intervall ist zu beachten, dass zwischen Prothesenausbau/Débridement und der Prothesenreimplantation die antibiotische Therapie nicht unterbrochen wird. Eine solche «drug holiday period» ist obsolet, nachdem nachgewiesen werden konnte, dass die Gelenkpunktion vor der Prothesenre­implantation eine Infektpersistenz weder ausschliessen noch bestätigen kann. <br />Nach einem weiteren Débridement und der Prothesenreimplantation wird die resistenzgerechte Antibiose wieder zwei Wochen i.v., dann per os weitergeführt. <br />Da man davon ausgehen muss, dass durch die vorangegangenen Eingriffe und antibiotischen Therapien nur eine Keimreduktion, jedoch keine Keimfreiheit erreicht werden konnte, ist nun entscheidend, dass ein biofilmaktives Antibiotikum zur Verfügung steht, um die neue Prothese vor der Besiedelung zu schützen. Das in der Therapie von PPI so wichtige Rifampicin darf also nicht im Intervall und nicht bei sezernierenden Wunden oder bei liegenden Drainagen angewendet werden, um Resistenzentwicklungen zu verhindern. <br />Rifampicin kann mit oral gut bioverfügbaren Antibiotika resistenzgerecht kombiniert werden (z.B. Levofloxacin, Cotrimoxazol); bakteriostatische Antibiotika wie Clindamycin oder Linezolid zeigten in Kombination mit Rifampicin keine guten Ergebnisse, sodass diese Kombination nicht empfohlen werden kann. Darüber hinaus muss aufgrund der Cytochrom-P450-Induktion durch Rifampicin mit einem schnelleren Abbau unterschiedlicher anderer Medikamente gerechnet werden, u.a. Antihypertensiva (cave: hypertensive Krise), Opiate (cave: Aufhebung der analgetischen Wirkung), Antiepileptika (cave: epileptischer Anfall), orale Antikonzeptiva (cave: Konzeptionsschutz), antiretrovirale Medikamente (cave: Aufhebung der Anti-HIV-Wirkung), Immunsuppressiva (cave: Transplantatabstossungsreaktion) und Antikoagulanzien. Diese Medikamente müssen während der Rifampicingabe entsprechend monitiert werden. Nach dem Absetzen der Rifampicintherapie muss eine Neueinstellung stattfinden. Bei Patienten älter als 75 Jahre oder mit einem Gewicht unter 50kg soll die Dosis auf 2x 300mg reduziert werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1702_Weblinks_s20_4.jpg" alt="" width="1130" height="2894" /></p> <h2>Antibiotikanebenwirkungen</h2> <p>Alle Substanzklassen können ein Hautexanthem induzieren. Es sollte aber auch bei medikamenteninduziertem Fieber, Leukopenie, toxischer Hepatitis und interstitieller Pneumonitis und Nephritis an eine Antibiotikanebenwirkung gedacht werden. Weitere häufige Nebenwirkungen der antibiotischen Therapie sind in Tabelle 3 aufgelistet. <br />Bei Antibiotikanebenwirkungen stehen folgende Massnahmen zur Verfügung:<br />- alle Antibiotika für 2–3 Tage pausieren<br />- Dosis auf 2× 300mg reduzieren<br />- Antiemetikum 30–60min vor der Einnahme verabreichen (z.B. Ondansetron 4mg p.o.)<br />- galenische Form ändern (z.B. Rifampicin als orale Suspension)<br />- Ausweichen auf Rifabutin (anderes Rifamycin-Derivat)</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1702_Weblinks_s20_6.jpg" alt="" width="2150" height="921" /></p> <h2>Suppressionstherapie</h2> <p>Wenn aufgrund des Allgemeinzustandes des Patienten mehrfache chirurgische Interventionen nicht möglich sind und somit auch keine Heilung angestrebt werden kann, besteht die Möglichkeit der Suppressionstherapie. Hierbei werden gut verträgliche, oral verfügbare Antibiotika (z.B. Cotrimoxazol, Doxycyclin oder Clindamycin) Resistogramm-adaptiert über Monate bis Jahre verabreicht. Es muss jedoch nach Absetzen der Therapie mit einem Wiederauftreten der Infektion gerechnet werden. Als Ultima Ratio besteht die Möglichkeit, eine dauerhafte Fistel anzulegen, welche dann aber aufgrund wahrscheinlich rascher Resistenzentwicklung nicht mit einer antibiotischen Therapie kombiniert werden sollte.</p> <h2>Rezidive und Versagensanalyse</h2> <p>Die Rezidivrate nach PPI-Therapie wird in der Literatur derzeit mit zwischen 5 und 20 % angegeben, wobei sowohl die Patientenkollektive als auch die Keimspektren und die Therapien sehr unterschiedlich sind, was eine Interpretation der Ergebnisse äusserst schwierig macht. Entscheidend ist in jedem Fall eine individuelle Versagensanalyse. Häufige Ursachen für persistierende Infektionen sind falsche chirurgische Strategien, unzureichende Débridements (Abb. 4), ineffiziente antibiotische Therapien und nicht erkannte Infekt-Foci beim Patienten abseits der Prothese (infizierte Schrittmacher, Endokarditiden, chronische Harnwegsinfekte etc.). Doch auch abgesehen davon kann in Einzelfällen die Ausheilung der PPI nicht gelingen. In diesen Fällen muss auf die Suppressionstherapie zurückgegriffen werden, wobei für diese Patienten eine regelmässige chirurgische und vor allem internistisch-infektiologische Nachsorge zu gewährleisten ist.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1702_Weblinks_s20_5.jpg" alt="" width="2149" height="1041" /><br />Die Empfehlungen basieren auf präklinischen und klinischen Studien zu PPI und werden regelmässig aktualisiert. (Webseite: www.pro-implant-foundation.org)</p></p>
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