Intraoperative Herstellung eines hochqualitativen Zelltherapeutikums aus körpereigenem Fett
<p class="article-intro">Fettgewebe enthält eine große Anzahl regenerativer Zellen, die sich positiv auf Durchblutung, Wundheilung und Regeneration von Geweben auswirken. Diese Stammzellen enthaltende Fraktion kann intraoperativ gewonnen werden und kommt in der ästhetischen wie regenerativen Medizin zum Einsatz. Am AUVA-Forschungszentrum, dem Ludwig-Boltzmann-Institut für Traumatologie, werden sämtliche Prozesse von der Entnahme über die Verbesserung der Qualität bis zur Qualitätskontrolle so optimiert, dass das Zellmaterial hochwertig und kontrolliert für den Patienten zur Verfügung steht. Unter anderem wurde der Prozess so adaptiert, dass ausschließlich GMP-konformes Material zum Einsatz kommt. Das resultierende Zellmaterial wird schonend und steril im Eingriffsraum gewonnen und entspricht in seinen Eigenschaften den Anforderungen der IFATS. </p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Hochwertiges, regeneratives Zellmaterial aus Fettgewebe wird intraoperativ mittels einer sterilen Isolierung und Anreicherung unter Einsatz von GMP-konformen Materialien und Reagenzien gewonnen.</li> </ul> </div> <p>Die Verwendung von adulten Stammzellen aus humanem subkutanem Fettgewebe in der regenerativen Medizin und Geweberekonstruktion hat in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Das Fettgewebe enthält eine große Anzahl regenerativer Zellen.<sup>1</sup> Diese sind in der Lage, die Heilung von geschädigtem Gewebe zu beschleunigen, sie können sich vermehren und abgestorbene Zellen ersetzen. Darüber hinaus geben sie Faktoren an ihre Umgebung ab, die sich positiv auf die Durchblutung, Wundheilung und Regeneration von Geweben auswirken.<sup>2, 3</sup><br /> Die Menge an regenerativen Zellen im Fett ist enorm. Im Gegensatz zu Zellen aus dem Knochenmark zeichnen sie sich durch eine hohe Verfügbarkeit, eine einfache Gewinnung und ein großes Einsatzgebiet in der ästhetischen sowie regenerativen Medizin aus. Bei der aus Fettgewebe isolierten stromalen vaskulären Fraktion (SVF) handelt es sich um ein heterogenes Zellgemisch, das unter anderem Präadipozyten, endotheliale Vorläuferzellen (EPC), Perizyten, hämatopoetische und mesenchymale Stammzellen (MSC), sogenannte „adipose derived stromal/stem cells“ (ASC), enthält.<sup>4</sup> Letztere haben das Potenzial, in unterschiedliche Zelltypen, wie zum Beispiel Knochen-, Knorpel- und Fettzellen, zu differenzieren.<sup>5</sup><br /> Neben diesen Differenzierungsmechanismen nehmen ASC auch auf andere Weise Einfluss auf den Organismus. Sie wirken immunmodulierend, sezernieren für die Geweberegeneration wichtige Faktoren, rekrutieren Zellen zum Ort einer Verletzung und transportieren mRNA, microRNA und Proteine über Vesikel zu anderen Zellen.<sup>6–9</sup> Aufgrund dieser Fähigkeiten zeigte der Einsatz von SVF und ASC bereits in zahlreichen präklinischen und klinischen Studien hohes regeneratives Potenzial.<sup>10, 11</sup><br /> Eine der gängigsten Methoden, um aus Fettgewebe (wie Liposuktionsmaterial) Stammzellen zu isolieren, ist die enzymatische Behandlung. Dabei werden die Zellen, also die SVF, mittels Kollagenase enzymatisch vom Bindegewebe getrennt. Nach verschiedenen Wasch- und Anreicherungsschritten kann die SVF intraoperativ dem Patienten zurückgeführt werden (Abb. 1). Dabei müssen die regulatorischen Vorschriften beachtet werden, wo entweder eine homologe intraoperative Anwendung nach nationaler Gesetzgebung oder eine heterologe unter europäischen „Advanced Therapeutic Medicinal Product“ (ATMP)-Regeln erfolgen kann.</p> <p>Am AUVA-Forschungszentrum, dem Ludwig-Boltzmann-Institut für Traumatologie, werden sämtliche Prozesse von der Entnahme über die Verbesserung der Qualität bis zur Qualitätskontrolle so optimiert, dass das Zellmaterial hochwertig und kontrolliert für den Patienten zur Verfügung steht.<sup>12–14</sup> Dazu wurde eine Optimierung des Isolationsprozesses vorgenommen, mit Verwendung von Materialien und Reagenzien, die eine Produktion unter aktueller „good manufacturing practice“ (GMP) ermöglichen. Hierfür sind – neben der Gewährleistung von Sterilität – die schonende Gewinnung der Zellen und der Ersatz von xenogenen Zusätzen durch Alternativen, wie zum Beispiel humanes Plättchenlysat, Serum oder Plasma relevant. Die Charakterisierung des Zellphä notyps wird mittels Durchflusszytometrie mit immunphänotypischen Markern nach IFATS (International Federation for Adipose Therapeutics and Science) durchgeführt, um das Vorkommen von regenerativen Zellen zu bestätigen.<sup>5</sup> Die Zellzahl und -viabilität nach der Isolation werden mittels eines Aggregat-Zellzählgeräts bestimmt; Morphologie (Abb. 2) und Proliferation werden analysiert.</p> <p>Das In-vitro-Differenzierungspotenzial Richtung Fett, Knochen und Knorpel wird mit histologischen Färbungen wie Oil Red O, Alizarinrot und Alcianblau und das Potenzial zur Gefäßneubildung mittels CD31, einem endothelialem Marker, bestätigt (Abb. 3). Dieses GMP-Upgrade stellt eine sehr gute Möglichkeit für die intraoperative Herstellung eines autologen Zelltherapeutikums dar.<br /> Für diese Zwecke hat das Forschungsinstitut die Spin-off-Firma LipoRegena (www. liporegena.com) gegründet, um die Ärzte bei der Gewinnung und Herstellung dieser Zellen zu unterstützen. Dabei wird direkt im Eingriffsraum das entnommene Fett aufgereinigt und die regenerativen Zellen werden sorgfältig und steril gewonnen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Ortho_1804_Weblinks_jatros_ortho_1804_s60_abb1.jpg" alt="" width="1458" height="1396" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Ortho_1804_Weblinks_jatros_ortho_1804_s61_abb2+3.jpg" alt="" width="1458" height="2118" /></p></p>
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<p><strong>1</strong> Bora P, Majumdar AS: Stem Cell Res Ther 2017; 8: 145 <strong>2</strong> Kapur SK, Katz AJ: Biochemie 2013; 95: 2222-8 <strong>3</strong> Salgado AJ et al.: Curr Stem Cell Res Ther 2010; 5: 103-10 <strong>4</strong> Zimmerlin L et al.: Cytometry A 2010; 77: 22-30 <strong>5</strong> Bourin P et al.: Cytotherapy 2013; 15: 641-8 <strong>6</strong> Holnthoner W et al.: Sci Rep 2017; 7: 3707 <strong>7</strong> Kronsteiner B et al.: Stem Cells Dev 2011; 20: 2115-26 <strong>8</strong> Pachler K et al.: Int J Mol Sci 2017; 18: E1413 <strong>9</strong> Wolbank S et al.: Tissue Eng 2007; 13: 1173-83 <strong>10</strong> Bateman ME et al.: Stem Cells 2018; May 15 [Epub ahead of print] <strong>11</strong> van Dongen JA et al.: J Tissue Eng Regen Med 2018; 12: e261-e274 <strong>12</strong> Oberbauer E et al.: Tissue Eng Part C Methods 2016; 22: 487-95 <strong>13</strong> Priglinger E et al.: J Tissue Eng Regen Med 2018; 12: 416-26 <strong>14</strong> Priglinger E et al.: Cytotherapy 2017; 19: 1079-95</p>
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