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Medikamentöse Therapie der Osteoporose
<p class="article-intro">Die sozialmedizinischen Auswirkungen der unmittel- und mittelbaren Folgen von Frakturen, die durch Osteoporose bedingt sind, werden oftmals sträflich unterschätzt. Von der Prävention bis zur akuten spezifischen Therapie bedarf es eines sehr differenzierten Wissens um die therapeutischen Möglichkeiten.</p>
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<p class="article-content"><h2>Überlegungen zur Pathophysiologe und Epidemiologie</h2> <p>Die epidemiologische Bedeutung osteoporosebedingter Frakturen von Wirbelkörpern und im Schenkelhalsbereich ist heutzutage unbestritten. Bedingt durch die Zunahme der Lebenserwartung und die Geriatrisierung der Bevölkerungspyramide zeigte sich in den letzten Jahren eine progrediente Zunahme der Inzidenz von osteoporoserelevanten Frakturen.<br />Der physiologische Knochenumbau ist ein metabolischer Prozess, der die Strukturenfunktionalität des Knochens während des Erwachsenenlebens ermöglicht. Der Knochenumbau beinhaltet sowohl Knochenresorption als auch Knochenaufbau. Etwa 25 % des trabekulären Knochens und 3 % des kortikalen Knochens werden jedes Jahr bei einem gesunden Erwachsenen erneuert. Prinzipiell ist diese Umbaurate von Geschlecht und Alter abhängig. Die hauptverantwortlichen Zellen für diesen Prozess sind: die Osteoklasten, die für den Abbau zuständig sind, die Osteoblasten, die für den physiologischen Knochenaufbau sorgen, und die Osteozyten, die regulativ die physiologische Balance entsprechend den Belastungen und Beanspruchungen am Knochen bewirken. <br />Die Osteoporose ist eine systemische Erkrankung des metabolisch aktiven Organs „Knochen“, die durch eine Verminderung der Knochenmasse und vor allem durch mikroarchitektonische Veränderungen an trabekulären und kortikalen Strukturen gekennzeichnet ist. Diese veränderte Knochenstruktur führt zu einer reduzierten Stabilität und zu einer erhöhten Anfälligkeit für Frakturen. Auf zellulärem Niveau liegt ein Ungleichgewicht zwischen Osteoklasten- und Osteoblasten­aktivität vor. Der Verlust der Knochenmasse basiert auf der Verschiebung des Gleichgewichtes zur erhöhten Osteoklastenaktivität. Die Aktivierung der Osteoklasten führt aber auch zu einer reduzierten Osteoblastenfunktion. Regulatorisch trifft das vor allem das RANK/RANK-Ligand/OPG-System. Die Überaktivierung des RANK-Liganden führt zu einer vermehrten Reifung mehrkerniger Osteoklasten. Die Beeinflussung der RANK/RANK-Ligand-Bindung stellt prinzipiell einen wichtigen Gegenregulationsmechanismus zur Osteoklastenhemmung dar. OPG reguliert das Knochengleichgewicht über die Beeinflussung dieser RANK/RANK-Ligand-Bindung. <br />Auf der anderen Seite steht über der Osteoblasten-/Osteozytenfunktion ein weiteres Regulationssystem, das sogenannte Dickkopf-1-Sklerostin-System, wobei Sklerostin zur Hemmung der Osteoblastenfunktion und zur Aktivierung der Osteozyten führt.<br />All diese beschriebenen Mechanismen spielen bei der spezifischen Therapie der Osteoporose eine wichtige Rolle.<br />Bei der Osteoporose kommt es – neben einem beschleunigten Knochenmassenverlust von oft mehr als 10 % pro Jahr – auch zu strukturellen Veränderungen des Knochengerüstes. Es kommt zu einer Rarefizierung und Vergröberung der Knochenstruktur. Die Mikroarchitektur des Knochens geht unwiderruflich verloren. In weiterer Folge kommt es zum gehäuften Auftreten von Frakturen, vor allem an der Wirbelsäule und im Schenkelhalsbereich. Diese Frakturen treten gehäuft vom 70. bis zum 80. Lebensjahr auf. 42 % aller Frauen ab dem 65. Lebensjahr sind betroffen, aber auch Männer zeigen eine mit dem Alter steigende Tendenz zu Wirbelkörper- und Schenkelhalsfrakturen. <br />Gemäß einer Studie verursacht die Erkrankung allein in Europa jährlich direkte Kosten in der Höhe von 31,7 Mrd. Euro. Legt man der Erkrankung eine Prävalenz von 30 % zugrunde, sind in Österreich etwa 470 000 Frauen im Alter von über 50 Jahren gefährdet, eine Osteoporose zu entwickeln. <br />Die volkswirkschaftlichen Folgen sind nicht nur im sozialmedizinischen Bereich enorm. Osteoporose- oder frakturbedingte Krankenhausaufenthalte sind wesentliche Kostenfaktoren in unserem Gesundheitssystem. Obwohl obigen beschriebene Problemstellungen allgemein bekannt sind, stellen die Therapiecompliance, die Therapieadhärenz der Patienten ein enormes Problem dar. Aber nicht nur von Patientenseite, sondern oftmals auch von ärztlicher Seite wird vor allem die präventive frakturvermeidende Therapie vernachlässigt und deren Notwendigkeit unterschätzt.<br />Obwohl nach einem eingetretenen Frakturereignis das Risiko, innerhalb eines Jahres ein neuerliches Frakturereignis zu erleiden, bis um das 8-Fache gesteigert ist, wird oftmals auf eine Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D sowie auf eine spezifische Therapie zur Reduktion weiterer Frakturereignisse vergessen.<br />Multimorbidität (mehr als zwei klinisch relevante Erkrankungen gleichzeitig) ist die besondere Problemstellung für die Osteoporosetherapie. Mit zunehmendem Alter steigen die Zahl der Erkrankungen und daher auch oft die Notwenigkeit einer medikamentösen Therapie. Nicht weniger als sieben (!) Pillen nehmen über 75-Jährige durchschnittlich pro Tag ein. Laut der Berliner Altenstudie ist dabei aber nur ein Drittel der Senioren therapeutisch richtig eingestellt. Ein gutes Drittel ist medikamentös unter-, ein weiteres Drittel überversorgt! Gerade Letztere gehen damit aber ein erhebliches Risiko ein: Zum einen weisen zahlreiche Arzneimittelgruppen, welche von Senioren besonders häufig konsumiert werden, vielfältige Nebenwirkungen und auch Wechselwirkungen mit anderen Pillen auf. Zum anderen sind beim älteren Menschen viele physiologische Kapazitäten reduziert, was die Wirkungsweise der Pillen zusätzlich beeinflusst. Die Osteoporose ist gerade im fortgeschrittenen Alter häufig nur eine Nebendiagnose. Oft bekommt die spezifische Therapie erst nach einem Frakturereignis Relevanz.<br />Neben einer kritischen Hinterfragung der laufenden medikamentösen Therapie hinsichtlich Sturzrisiko, Frakturprävention durch Wohnungssanierungsmaßnahmen und Verbesserung der muskulären Koordination und Funktion sind vor allem neue nebenwirkungsarme und in ihrer Applikationsform lang wirksame Medikamente zu bevorzugen.<br />Aus diesen Gründen muss die Therapie der Osteoporose differenziert gesehen werden:<br />1. die Therapie in relativ jungen Jahren, die zu einer Verhinderung der Zerstörung der strukturellen Knochenstruktur führen soll, <br />2. die Therapie vor allem im höheren Alter, die sich um die Folgen der Osteoporose kümmert und sich in der Vermeidung von Stürzen und in der Reduktion von weiteren Frakturen widerspiegelt. <br />So gibt es für jede Altersdekade eine optimale Therapieform. Die Auswahl dieser Therapieform obliegt im Wesentlichen einem geschulten Osteologen, der unter Zuhilfenahme der Werte der Knochendichtemessung und der osteologisch relevanten Blutparameter zusammen mit der klinischen Untersuchung und der entsprechenden Anamnese die richtige Therapieform findet.</p> <h2>Vitamin D und Kalzium</h2> <p>Eine ausreichende Versorgung mit Kalzium oral (additiv 500 bis 1000mg Ca<sup>++</sup>/Tag je nach alimentärer Situation) und Vitamin D3 (400 bis 2000 IE/Tag) ist die Voraussetzung für eine spezifische medikamentöse Osteoporosetherapie (alternativ: 1x pro Woche 40ggt Vitamin D, Dekristolamin 20 000-IE-Kapsel 2x pro Woche). Vitamin-D-Spiegel von über 30ng/ml sollten auf jeden Fall erreicht werden. Zu empfehlen ist die jahreszeitliche Messung des Vitamin-D-Spiegels – vorzugsweise in den Wintermonaten –, welcher Hinweise auf die erforderlichen Einheiten gibt. Kalzium und Vitamin D alleine genügen nicht, um eine manifeste Osteoporose zu behandeln!</p> <h2>Antitresorptive Therapien</h2> <p><strong><strong>Raloxifen</strong></strong></p> <p>Der SERM (selektiver Östrogenrezeptor-Modulator) Raloxifen ist ein täglich einzunehmendes Medikament, das zwar am Östrogenhormonrezeptor direkt wirkt, aber selbst keine hormonähnliche Wirkung im Körper hat. Vielmehr hat dieses Präparat in der Altersklasse der 50- bis 60-Jährigen neben der positiven Wirkung auf den Knochen auch noch eine herzschützende und brustkrebsverhindernde Wirkung.<br /><strong><strong>Bisphosphonate</strong></strong></p> <p>Seit den 1980er-Jahren stehen Bisphosphonate, die den Knochenabbau hemmen und oral oder auch intravenös verabreicht werden können, zur Verfügung. Sie sind breit in der osteologischen Therapie in fast allen Altersdekaden anwendbar. In Österreich sind Alendronat und Risedronat als perorale Medikation zugelassen. Ibandronat und Zoledronsäure stehen zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung. Bei der oralen Einnahme dieser Präparate kommt es leider häufig zu gastrointestinalen Beschwerden. Eine Alternative ist hier die intravenöse Applikation (alle 3 Monate oder einmal im Jahr). Bedeutsamste Nebenwirkung bei dieser Applikationsform sind Muskelschmerzen und Fieber bei der ersten Injektion oder Infusion bei etwa 15 % der Patienten („flu-like symptoms“, grippeähnliche Symptome).<br />10-Jahres-Ergebnisse für Alendronat zeigen einen anhaltenden Therapieeffekt und keinerlei Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Knochenqualität bei gutem Verträglichkeitsprofil. Für manche Patienten ist gemäß den Ergebnissen einer Extensionsstudie nach 5 Jahren Alendronat-Therapie eine Behandlungspause möglich, ohne das Frakturrisiko signifikant zu erhöhen. Frauen mit hohem Risiko für vertebrale Frakturen könnten von einer Behandlung über 5 Jahre hinaus jedoch profitieren. Zoledronsäure parenteral verfügt im Vergleich zu anderen Bisphosphonaten über die höchste Affinität zur Knochenoberfläche und die höchste antiresorptive Aktivität. 5mg einmal jährlich als Infusion verabreicht erwiesen sich als hochwirksam hinsichtlich der Reduktion des Risikos für vertebrale sowie nicht vertebrale Frakturen und Hüftfrakturen. Die jährliche Infusion von 5mg im Anschluss an eine proximale Femurfraktur senkt die Frakturinzidenz und verbessert die Überlebensrate. Die Mortalitätsreduktion um 28 % ist unabhängig von der Verringerung der Frakturraten.<br />Im Rahmen der Verwendung von Bisphosphonaten bei onkologischer Indikation und Dosierung wurde über Fälle von Kieferosteonekrosen je nach Tumorentität bei etwa 1–5 % der Patienten berichtet. Bei der Osteoporose-Indikation wird dieses unerwünschte Ereignis sehr selten gesehen (1 Ereignis pro 20 000 bis 100 000 Patientenjahre); es bestehen somit Unterschiede zwischen Studiendaten aus der Onkologie und solchen der Osteologie. Aus Sicherheitsaspekten wird empfohlen, die Therapie bei der onkologischen Indikation 6 Wochen vor sowie nach einer kieferchirurgischen Manipulation zu pausieren. Bei der osteologischen Indikation sollte während der Behandlung ein zahnärztliches Monitoring erfolgen. Darüber hinaus sollte bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren (Chemo- oder Radiotherapie bei Karzinomen sowie Kortikosteroidmedikation, aber auch mangelnde Mundhygiene) vor und während der Behandlung ein zahnärztliches Monitoring erfolgen.<br />Atypische Femurfrakturen (subtrochantäre und diaphysäre Frakturen mit horizontaler oder schräger Frakturlinie ohne adäquates Trauma) werden mit einer Bisphosphonat-Langzeittherapie assoziiert und kontroversiell diskutiert. Histologische Studien und retrospektive Analysen sprechen nicht für eine erhöhte Prävalenz von Mikrofrakturen bei Bisphosphonat-Anwendung über 5 Jahre hinaus.<br /><strong><strong>Denosumab</strong></strong></p> <p>Seit Herbst 2010 steht auch eine Biologikatherapie mit einem monoklonalen Antikörper, der zweimal jährlich verabreicht werden muss, zur Verfügung: Denosumab greift ins RANK/RANK-Ligand-System ein und hemmt die Reifung von Osteoklasten und führt somit zu einer Reduktion der Osteoklastenzahl und osteoklastären Knochenresorption. Die vorliegenden klinischen Daten zeigen für dieses Wirkprinzip auch ausgezeichnete frakturreduzierende Effekte sowohl auf kortikaler als auch auf spongiöser Ebene und zusätzlich bei Patienten mit chronischer Polyarthritis eine Unterstützung bei der Hemmung von entzündungsbedingten Knochendestruktionen. Im Rahmen der prospektiv angelegten, randomisierten, placebokontrollierten FREEDOM-Studie erhielten Frauen zwischen 60 und 90 Jahren mit einem T-Score zwischen –2,5, und –4,0 über einen Zeitraum von 36 Monaten entweder 60mg Denosumab s.c. alle 6 Monate oder Placebo zusätzlich zu einer individuell angepassten Kalzium-/Vitamin-D-Supplementation. Im Studienverlauf ergab sich eine signifikante Verringerung des relativen Risikos für neue Wirbelkörperfrakturen, auch die relative Reduktion des Risikos für Hüftfrakturen bzw. nicht vertebrale Frakturen war gegenüber Placebo statistisch signifikant. Rezente Daten zeigen, dass die Behandlung mit Denosumab über den Zeitraum von mehr als 8 Jahren mit kontinuierlichen Zuwächsen der Knochendichte an der LWS bzw. an der Hüfte sowie einer anhaltenden Reduktion der Knochenumbaumarker assoziiert ist. Ein Plateau wird zwischen dem 6. und 9. Jahr erreicht.<br />Die DECIDE-Studie verglich Denosumab (6Omg Q6M) über 12 Monate mit oral verabreichbarem Alendronat 70mg QW. Bei gleicher Verträglichkeit ergaben sich in dem mit Denosumab behandelten Patientenkollektiv gegenüber Alendronat sowohl signifikant größere BMD-Zuwächse an der Hüfte, dem Schenkelhals, dem Trochanter major, der LWS und dem Radius als auch eine höhere Reduktion des Knochenumbaues. Analoge Ergebnisse zeigte die STAND-Studie, in der mit Alendronat vorbehandelte postmenopausale Frauen nach randomisierter Einteilung in zwei Gruppen doppelblind entweder mit Alendronat oder Denosumab behandelt wurden. Der primäre Endpunkt, die BMD an der Hüfte, erhöhte sich unter Denosumab gegenüber Alendronat signifikant. Auch die BMD-Zuwächse an LWS, Schenkelhals und Radius waren unter Denosumab signifikant größer als unter Alendronat.<br />In den klinischen Studien zur postmenopausalen Osteoporose wurden bei Patientinnen, die bis zu 6 Jahre lang Denosumab erhalten hatten, keine klinisch relevanten Veränderungen der Serumkreatinin- und Elektrolytwerte beobachtet. Eine Post-hoc-Analyse der FREEDOM-Studie ergab keine signifikanten Unterschiede in den Wirksamkeitsdaten zwischen Subgruppen mit eingeschränkter und normaler Kreatininclearance. Dies wird als Hinweis darauf gewertet, dass Denosumab auch bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Stadium IV, i.e. GFR 15–29ml/min) eingesetzt werden kann.</p> <h2>Anabole Therapien</h2> <p><strong><strong>Teriparatid</strong></strong></p> <p>Teriparatid, ein Spaltprodukt (1–34) und osteologisch aktiver Wirkteil von Parathormon, führt bei einer s.c. Verabreichung einmal täglich zu einer Stimulation der Osteoblasten und damit zu einer Knochenneubildung. Osteoklasten werden auch aktiviert, aber durch die pulsative Gabe einmal täglich überwiegt die Osteoblastenstimulation (therapeutisches Fenster), was zu einer Nettozunahme der Knochenmasse führt. Diese Knochenneubildung findet nicht nur innerhalb des trabekulären Gerüstes, sondern auch im Bereich des kortikalen Knochens statt und führt neben der Zunahme der Knochenmasse auch zu signifikanten morphologischen Verbesserungen des trabekulären Knochengerüstes. Die Ergebnisse der European Forsteo Observational Study (EFOS) zeigen, dass das Frakturrisiko bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose im Verlauf der Therapie mit Teriparatid sinkt. Die Inzidenz klinischer vertebraler und nicht vertebraler Frakturen konnte über die Dauer von 18 Monaten der Behandlung verringert werden, wobei sich eine Reduktion der risikoadjustierten Ergebnisse in der Zeitspanne zwischen 30 und 36 Monaten um 74 % , verglichen mit den ersten 6 Monaten, ergab. Eine zusätzliche Verbesserung von Rückenschmerzen erfolgte rasch und am deutlichsten in den ersten 3 Behandlungsmonaten und konnte während einer 18 Monate dauernden Nachbeobachtungszeit aufrechterhalten werden. Zusätzlich zeigte Teriparatid einen positiven Effekt auf eine beschleunigte Frakturheilung.</p> <h2>Individuelle risikobezogene Therapieindikation</h2> <p>Die aktuelle DVO-Leitlinie und der Frax-Algorithmus bedeuten eine Abkehr vom reinen T-Score-Pragmatismus der Knochendichte hin zum individuellen „case finding“. Als Entscheidungsgrundlage für eine therapeutische Intervention und Indikationsschwelle für Diagnose und Therapie wird das individuelle absolute 10-Jahres-Frakturrisiko herangezogen. Diese Risikoschwelle liegt derzeit bei 10 % für die Diagnostik und bei 20 % für die Therapieindikation. Das 10-Jahres-Frakturrisiko errechnet sich einerseits aus dem Knochendichte-Messergebnis, andererseits aber auch aus dem Vorliegen oder Nichtvorliegen weiterer Fraktur-Risikofaktoren (Tab. 1).<br />Die Therapie sollte so lange durchgeführt werden, solange ein hohes Frakturrisiko besteht. Spätestens nach 24 Monaten sollte es hinsichtlich Risikofaktoren reevaluiert werden. Nach Therapie mit Teriparatid, Denosumab, Raloxifen und auch Östrogentherapie sollte die Gabe von Bisphosphonaten erfolgen, um den zu erwartenden anschließenden Knochenmasseverlust durch vermehrte osteoklastäre Aktivität zu verhindern. Eine orale Bisphosphonat-Therapie sollte nach 5 Jahren, die i.v. Gabe nach 3 Jahren reevaluiert werden. Entscheidend für Überlegungen zu einer möglichen Therapiepause ist das Erreichen mindestens eines Haupt- und Nebenkriteriums des Therapieerfolges (Tab. 2).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Ortho_1802_Weblinks_s15_1.jpg" alt="" width="2150" height="611" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Ortho_1802_Weblinks_s15_2.jpg" alt="" width="1417" height="659" /></p> <h2>Was können Patienten selbst beitragen?</h2> <p>Eine ausgewogene kalziumreiche Ernährung und körperliche Aktivität sollen den Patienten geraten werden. Wichtig ist regelmäßige Bewegung. Sportarten wie Nordic Walking sind absolut empfehlenswert im Sinne einer Osteoporose- und Sturzpräventionsprophylaxe.</p> <h2>Schlussbemerkung</h2> <p>Das Ziel der Behandlung einer manifesten Osteoporose besteht in der weiteren Frakturverhinderung über eine Verbesserung der Knochenqualität, einer adäquaten Schmerzbehandlung sowie der Rehabilitation, um eine altersgemäße soziale Reintegration zu ermöglichen. Die Wirkung von Osteoporosetherapeutika sollte rasch eintreten und sowohl Wirbel- als auch extravertebrale Frakturen verhindern. Die Effizienz der Behandlung, gemessen an der absoluten Risikoreduktion, steigt mit zunehmendem Alter. Unter antiresorptiven Therapien besteht weder für Wirbel- noch für extravertebrale Frakturen ein hohes Maß an Assoziation zwischen der Frakturrisikoreduktion und der Knochendichtezunahme. Letztere erklärt maximal 20 % des frakturpräventiven Effekts.<br />Die Bestimmung von Knochenumbauparametern hat sich in der Praxis als wertvolle Ergänzung bei der Abklärung von metabolischen Knochenerkrankungen erwiesen. Als Anbaumarker stehen die knochenspezifische alkalische Phosphatase, das Osteokalzin sowie P1NP zur Verfügung. Abbaumarker sind die Fragmente von Kollagen Typ I (NTX im Harn und CTX im Serum), die Pyridinoline im Harn sowie die TRAP 5b (tartratresistente alkalische Phosphatase). Es besteht eine intraindividuelle Variabilität der einzelnen Marker, die u.a. von der Tageszeit der Blutabnahme, dem Nüchternstatus, den Transportbedingungen sowie der analytischen Variabilität abhängig ist. Ihre Wertigkeit ist jedoch bei standardisierter Abnahme in der Gesamtschau der Befundsituation bezüglich der Frakturrisikoabschätzung sowie der Therapiekontrolle vorhanden. Weiters sind sie zur Überprüfung und Verbesserung der Patientencompliance und zur Erfassung von Non-Respondern geeignet.</p></p>
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<p>beim Verfasser</p>
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