CHEST-SGP-Kongress 2017, Basel

Biologika bei schwerem Asthma – ein Überblick

Leading Opinions

31.08.2017

Die Pneumologie ist in den letzten Jahren daran, in Bezug auf die Biologika ihren Rückstand auf Fachgebiete wie die Rheumatologie und die Gastroenterologie aufzuholen. Das bessere Verständnis der komplexen infl ammatorischen Prozesse bei Asthma hat zur Identifi kation einer Reihe neuer therapeutischer Angriff sziele geführt. Um mit Biologika, die sehr gezielt in die pathogenetischen Mechanismen eingreifen, Erfolg zu haben, ist die sorgfältige Auswahl der Patienten von grösster Bedeutung. <hr /> <h2><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1704_Weblinks_s12.jpg" alt="" width="2315" height="1276" /></h2> <h2>Schweres Asthma mit Th2-Zellvermittelter Immunreaktion</h2> IgE als therapeutisches Angriffsziel Das erste Biologikum in der Pneumologie war der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab (Xolair®). «Der Erfolg mit diesem Antikörper war zu erwarten, da IgE in der Pathogenese von Asthma eine wichtige Rolle spielt», so Prof. Dr. med. Renaud Louis, Leiter Pneumologie am Universitätsspital Liège, Belgien. In einer «Proof of concept»-Studie wurde belegt, dass Omalizumab bei Patienten mit allergischem Asthma die allergische Früh- und Spätreaktion in der Lunge hemmt.1 In späteren Studien zeigte sich, dass Omalizumab eine bessere Symptomkontrolle erlaubt, dass damit die Exazerbationsrate gesenkt werden kann und dass die Patienten weniger hohe Steroiddosen und seltener Notfallmedikamente benötigen.2–5 Bei Patienten mit ungenügend kontrolliertem Asthma trotz hoch dosierter Kombinationstherapie mit ICS/LABA (inhalatives Steroid/lang wirksamer Betaagonist) und erhöhten IgESpiegeln konnte die Rate an schweren Exazerbationen um 25 % reduziert werden.3, 4 Am meisten profitierten diejenigen Patienten von Omalizumab, die hohe ICSDosen und häufig Notfallmedikamente benötigten und eine schwere Obstruktion hatten.6 Später wurde gezeigt, dass sich die Patienten, die besonders von einem Anti-IgE-Antikörper profitieren, auch anhand von drei Biomarkern identifizieren lassen. Erhöhte Werte von FeNO (fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid) und Serum-Perostin sowie eine Eosinophilie im Blutbild sind Indikatoren für eine Th2-Zell-vermittelte Immunreaktion und damit Prädiktoren für ein gutes Ansprechen von Omalizumab.7 «Interessant ist, dass, wie Busse et al. gezeigt haben, Omalizumab bei Jugendlichen auch im Herbst die Exazerbationsrate senkt. In dieser Jahreszeit werden die Exazerbationen grösstenteils durch virale Infektionen ausgelöst. Es fragt sich deshalb, ob Anti-IgE-Antikörper auch vor viralen Infektionen schützen», stellte Louis fest. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass IgE-vermittelte Mechanismen die Ausschüttung von TNF-a aus plasmazytoiden dendritischen Zellen beeinträchtigen und damit die Anfälligkeit für virale Infekte erhöhen könnten.8 <h2>IL-5 als therapeutisches Angriffsziel</h2> «Wir wissen seit Längerem, dass die eosinophile Entzündung in der Pathogenese von Asthma eine wichtige Rolle spielt und dass IL-5 das wichtigste Zytokin für die Differenzierung und das Überleben der Eosinophilen ist. Es war deshalb logisch, bei Asthma Anti-IL-5-Antikörper zu testen», so Louis.9–11 Nachdem die ersten Studien bei nicht selektionierten Asthmapatienten enttäuschend ausgefallen waren,12, 13 brachte eine Studie mit Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma den Durchbruch für Mepolizumab (Nucala ®).14 In diese Studie waren nur Patienten mit mindestens zwei Exazerbationen im vorangegangenen Jahr, die den Einsatz von Steroiden erfordert hatten, mit FeNO >50ppb, Eosinophilie >300/µl und Eosinophilen im Sputum >3 % eingeschlossen worden. Bei diesen Patienten mit nachgewiesener eosinophiler Entzündung konnte die Exazerbationrate mit Mepolizumab im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert werden (um 39–52 % , je nach Dosis). In einer anderen Studie mit ebenfalls streng selektionierten Patienten mit eosinophilem Asthma wurde ein signifikanter steroidsparender Effekt von Mepolizumab nachgewiesen.15 «Dies zeigt, wie wichtig die sorgfältige Auswahl der Patienten ist. Biologika greifen sehr gezielt in die Pathogenese ein und entfalten ihre Wirkung deshalb nur bei denjenigen Patienten, bei denen dieser spezielle Mechanismus eine wichtige Rolle spielt», betonte Louis. Auch für Reslizumab (in den USA und der EU zugelassen, in der Schweiz noch nicht registriert) und Benralizumab, zwei weitere Anti-IL-5-Antikörper, wurde gezeigt, dass sie bei Patienten mit schwerem, ungenügend kontrolliertem eosinophilem Asthma die eosinophile Entzündung hemmen und die Exazerbationsrate signifikant reduzieren können.16, 17 <h2>IL-4 und IL-13 als therapeutisches Angriffsziel</h2> Auch IL-4 und IL-13 spielen in der Th2- Zell-vermittelten Immunreaktion eine wichtige Rolle und bieten sich bei eosinophilem Asthma als therapeutisches Angriffsziel an. Dupilumab, ein monoklonaler Antikörper, der am IL-4- und IL- 13-Rezeptor bindet, und in den USA seit Kurzem als Mittel zweiter Wahl bei schwerer atopischer Dermatitis zugelassen ist, hat in einer Phase-IIb-Studie vielversprechende Resultate bei Patienten mit schwerem, ungenügend kontrolliertem eosinophilem Asthma gezeigt.18 <h2>Schweres Asthma mit Th1-Zellvermittelter Immunreaktion</h2> Eine grosse therapeutische Herausforderung stellen immer noch die Patienten mit einem schweren nicht eosinophilen Asthma dar, bei denen eine Th1-Zell-vermittelte Immunreaktion mit neutrophiler Entzündung überwiegt. Eine Studie mit dem Anti-TNF-a- Antikörper bei Patienten mit schwerem Asthma musste wegen schwerwiegender Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen werden. «Ich glaube aber trotzdem, dass gewisse Patienten von Anti-TNF-a- Antikörpern profitieren könnten. Und die Sicherheitsprobleme sollten auch in den Griff zu kriegen sein – in der Rheumatologie und in der Gastroenterologie funktioniert das ja ganz gut», sagte Louis. Zwei Studien mit dem Anti-IL-17-Antikörper Brodalumab und einem Antikörper, der an eine Rezeptorkomponente von IL-8 (CXCR2) bindet, zeigten keine Wirksamkeit bei Patienten mit schwerem Asthma. 19, 20 «Ich bin jedoch überzeugt, dass diese Misserfolge dadurch erklärt werden können, dass in beiden Studien nicht darauf geachtet wurde, dass wirklich nur Patienten mit schwerem neutrophilem Asthma eingeschlossen wurden. Es gab in beiden Studien viele Patienten mit eosinophiler Entzündung, die naturgemäss nicht auf Anti-IL-17- und -IL-8-Antikörper ansprechen. Mit streng selektionierten Patienten würden die Resultate bestimmt anders ausfallen», schloss Louis. Quelle: Gemeinsamer Kongress von SGP und CHEST, 7.–9. Juni 2017, Basel <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Fahy JV et al.: The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1828-34 2 Corren J et al.: Omalizumab, a recombinant humanized anti-IgE antibody, reduces asthmarelated emergency room visits and hospitalizations in patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 87-90 3 Humbert M et al.: Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 309-16 4 Hanania NA et al.: Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 154: 573-82 5 Busse W et al.: Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-90 6 Bousquet J et al.: Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest 2004; 125: 1378-86 7 Hanania NA et al.: Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 804-11 8 Lynch JP et al.: The plasmacytoid dendritic cell: at the cross-roads in asthma. Eur Respir J 2014; 43: 264-75 9 Bousquet J et al.: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323: 1033-9 10 Louis R et al.: The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9-16 11 Gleich GJ: Mechanisms of eosinophil-associated inflammation. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 651-63 12 Leckie MJ et al.: Effects of an interleukin- 5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000; 356: 2144-8 13 Flood-Page P et al.: A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062-71 14 Pavord ID et al.: Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651-9 15 Bel EH et al.: Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1189-97 16 Castro M et al.: Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1125-32 17 Bleecker ER et al.: Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and longacting ß2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 2115- 27 18 Wenzel S et al.: Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting ß2 agonist: a randomised double-blind placebo- controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016; 388: 31-44 19 Busse WW et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 1294-302 20 O‘Byrne PM et al.: Efficacy and safety of a CXCR2 antagonist, AZD5069, in patients with uncontrolled persistent asthma: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet Respir Med 2016; 4: 797-806 </div>

Biologika bei schwerem Asthma – ein Überblick

Asthmatherapie 2021: gute Daten für die Dreifachkombination

Neue ERS/EBMT-Leitlinie zur Behandlung der pulmonalen cGvHD

OSA-Überlappungssyndrome

Biologika bei schwerem Asthma – ein Überblick

Das könnte Sie auch interessieren:

Asthmatherapie 2021: gute Daten für die Dreifachkombination

Neue ERS/EBMT-Leitlinie zur Behandlung der pulmonalen cGvHD

OSA-Überlappungssyndrome

Captcha

Captcha